FDA注冊(cè)/認(rèn)證/測(cè)試
原料藥進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)首先要有美國(guó)用戶，用戶的需要是申請(qǐng)F(tuán)DA檢查的必要條件。申請(qǐng)時(shí)首先編寫DMF（DURGMASTERFILE，藥物主文件），闡明產(chǎn)品制造的相關(guān)資料，包括工廠概況，成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程、生產(chǎn)設(shè)備、所用原輔材料和包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法，產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)、雜質(zhì)論述、驗(yàn)證和廠區(qū)平面圖等資料。FDA接到DMF后，將發(fā)函告知DMF已收到，給定DMF的分配號(hào)，同時(shí)提醒廠家對(duì)DMF中變更的內(nèi)容按年度通過(guò)FDA，并作好接受FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查的準(zhǔn)備。
原料藥申請(qǐng)F(tuán)DA批準(zhǔn)的基本程序如下：
根據(jù)市場(chǎng)調(diào)研，摸清美國(guó)市場(chǎng)目前的銷售情況，對(duì)市場(chǎng)發(fā)展趨勢(shì)與走向做出正確的預(yù)測(cè)、分析，在此基礎(chǔ)上，選好申請(qǐng)FDA認(rèn)證的品種。
選擇好申請(qǐng)代理人（代理人）和代理經(jīng)銷商，并向FDA遞交委托代理的證明書即委托書
編寫申請(qǐng)文件，化學(xué)原料為DMF，交代理人修改定稿后，由代理人向FDA遞交，取得DMF分配號(hào)和NDC登記號(hào)。
FDA收到材料后將發(fā)函通知表示何時(shí)收到何產(chǎn)品的DMF資料，DMF分配號(hào)是多少，該產(chǎn)品由誰(shuí)供貨，誰(shuí)代理，誰(shuí)經(jīng)營(yíng)，其次說(shuō)明根據(jù)NDA（新藥申請(qǐng)）程序，F(xiàn)DA將來(lái)檢查。
工廠按cGMP要求進(jìn)行廠房、設(shè)備和各項(xiàng)管理方面的準(zhǔn)備工廠，其間，代理和代理商可能合作幾次預(yù)檢。
FDA派員檢查。檢查按他們的檢查指南并對(duì)照DMF文件逐項(xiàng)對(duì)照，查后當(dāng)場(chǎng)寫出書面意見(jiàn)并由檢查人員向FDA報(bào)告檢查結(jié)果。
簽約，可知該藥品已獲準(zhǔn)可直接進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)。
每年通過(guò)代理人向FDA遞交一份DMF修改材料，23年接受一次復(fù)查。
藥物主文件DMF
根據(jù)美國(guó)的聯(lián)邦管理法規(guī)規(guī)定，在美國(guó)生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)產(chǎn)品者須向美國(guó)食品藥物管理局（FDA）申請(qǐng)注冊(cè)并遞交有關(guān)文件、化學(xué)原料藥按要求提交一份新藥申請(qǐng)（NDA）和藥物主文件：DMF
DMF是藥物主文件（DURGMASTERFILE）的英文名首字母縮寫，是一份文件，由生產(chǎn)廠提供的詳細(xì)的某藥品生產(chǎn)過(guò)程的資料，使用FDA對(duì)該廠產(chǎn)品有個(gè)全面了解。DMF定為DMF系一機(jī)密參考資料，內(nèi)容包括：生產(chǎn)、加工、包裝或貯存某一物質(zhì)時(shí)所用的具體廠房設(shè)施，生產(chǎn)方法或物件等詳盡的資料。國(guó)際上常把DMF稱作企業(yè)文件或生產(chǎn)單位文件，許多國(guó)家法規(guī)要求有生產(chǎn)設(shè)施和監(jiān)控的資料，以確定藥品的生產(chǎn)是通過(guò)GMP得到保證的。
呈報(bào)的DMF有五種類型：第一類，生產(chǎn)地點(diǎn)和廠房設(shè)施、人員；第二類，中間體、原料藥和藥品；第三類，包裝物料；第四類，輔料、著色劑、香料、香精及其他添加劑；第五類，非臨床數(shù)據(jù)資料和臨床數(shù)據(jù)資料，每一DMF應(yīng)只不過(guò)含有一類資料。
上報(bào)的DMF原件在收到時(shí)經(jīng)鑒定確定在格式和內(nèi)容上符合規(guī)定要求，F(xiàn)DA就會(huì)確認(rèn)收到并對(duì)其指定一個(gè)DMF編號(hào)，F(xiàn)DA收受DMF并分配DMF編號(hào)并不說(shuō)明FDA對(duì)這一文件表示認(rèn)可。FDA對(duì)證實(shí)申請(qǐng)書而要查閱DMF資料前，DMF持有者必須向FDA呈報(bào)授權(quán)信件一式二份，容許FDA查閱DMF，如果FDA審查員在審查NDA（新藥申請(qǐng)書）ANDA（新藥簡(jiǎn)略申請(qǐng)書）等申請(qǐng)書時(shí)需查閱DMF，發(fā)現(xiàn)資料不全，則會(huì)在回復(fù)申請(qǐng)書時(shí)把不足處指出，由申請(qǐng)者告知DMF持有者把DMF加以改正。
DMF持有者的責(zé)任有：改動(dòng)DMF時(shí)作所需通知了授權(quán)可查閱DMF的人員名單；指定代理商；DMF所有權(quán)的轉(zhuǎn)讓，當(dāng)DMF持有者希望終止DMF時(shí)，應(yīng)向DMF部門上報(bào)一份申請(qǐng)書產(chǎn)明終止理由。
原料藥的FDA注冊(cè)指導(dǎo)之一：DMF的遞交
若要通過(guò)fda的檢查，使自己的產(chǎn)品進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，必須經(jīng)過(guò)兩個(gè)大的步驟：即dmf的遞交和fda的現(xiàn)場(chǎng)檢查兩個(gè)階段。在此之前，還需做一些準(zhǔn)備階段的工作。
1、準(zhǔn)備階段
首先要對(duì)美國(guó)市場(chǎng)深入了解，分析，找準(zhǔn)自己需要申請(qǐng)的品種。品種的選擇非常重要，如果選對(duì)了品種（美國(guó)市場(chǎng)急切需要或美國(guó)客商非常感興趣的品種）。那么fda的檢查就不會(huì)拖很長(zhǎng)的時(shí)間，而且比較容易通過(guò)檢查。如果品種選得不好，可能會(huì)拖上7、8年fda還不會(huì)來(lái)檢查，更不要說(shuō)通過(guò)了。
其次，選擇一個(gè)好的美國(guó)代理商，這樣與fda的溝通會(huì)非常及時(shí)、有效，而且好的代理商會(huì)推動(dòng)fda的檢查工作，使檢查工作日程加快。
2、dmf文件的編寫和提交
dmf（drugmasterfile,藥物主文件）分為5類類型，其中第i型已于2000年7月12日取消。一般原料藥廠商需提供ii型dmf，主要包括原料藥、原料藥中間體以及用于制劑或原材料的生產(chǎn)過(guò)程、操作方法等有關(guān)生產(chǎn)和管理的所有重要方法。
盡管在fda的某些指南（比如guidelinefordrugmasterfile）中可以找到相應(yīng)的dmf中需提交的內(nèi)容，這里還是建議在編寫dmf時(shí)應(yīng)聘請(qǐng)一些資深專家給予指導(dǎo)，以提高一次成功率。因?yàn)閐mf的書寫有一定模式，一旦所提交的dmf模式不符或不完善，fda會(huì)不停地要求你補(bǔ)充材料，直到滿意為止。
dmf編寫應(yīng)是實(shí)事求是，因?yàn)閒da現(xiàn)場(chǎng)檢查會(huì)以企業(yè)提交的dmf作為檢查的依據(jù)。如果只是為了文件做得漂亮，而不顧實(shí)際情況，一旦fda現(xiàn)場(chǎng)檢查，企業(yè)就會(huì)遇到很多問(wèn)題難以解決，最終導(dǎo)致現(xiàn)場(chǎng)檢查不能通過(guò)。
dmf必須用英文書寫，如果呈報(bào)文件是以其它語(yǔ)言書寫的，就必須附有正確的英文譯文，連同授權(quán)信、副本一同交給美國(guó)代理商，由代理商交給fda。
fda審閱dmf之后，若認(rèn)為符合模式要求，則會(huì)給該dmf一個(gè)注冊(cè)號(hào)，同時(shí)將該注冊(cè)號(hào)通知美國(guó)代理商。表明fda已經(jīng)收到了符合模式要求的dmf。
原料藥的FDA注冊(cè)指導(dǎo)之一：FDA的現(xiàn)場(chǎng)檢查
fda的現(xiàn)場(chǎng)檢查
fda并不是接到dmf后就會(huì)準(zhǔn)備對(duì)企業(yè)進(jìn)行檢查，只有當(dāng)fda接到新藥申請(qǐng)（nda）或簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)（anda），涉及到企業(yè)的產(chǎn)品時(shí)，他才會(huì)指定人員仔細(xì)審查你的dmf內(nèi)容，并作出檢查計(jì)劃。一般說(shuō)來(lái)，經(jīng)過(guò)仔細(xì)審查dmf后，檢查人員都會(huì)發(fā)現(xiàn)一些問(wèn)題。他們會(huì)向企業(yè)發(fā)信詢問(wèn)，要求企業(yè)明確回答。此時(shí)，離fda的現(xiàn)場(chǎng)檢查已經(jīng)為期不遠(yuǎn)了。
企業(yè)對(duì)fda的問(wèn)題做出明確回答以后，fda會(huì)安排工作組排列檢查日程。檢查小組和他們要檢查的企業(yè)是隨機(jī)安排的。在確定檢查日期之后，對(duì)于美國(guó)以外的生產(chǎn)企業(yè)，fda會(huì)提前1個(gè)月通知企業(yè)。內(nèi)容包括檢查員的人數(shù)，姓名，檢查的時(shí)間和檢查的品種，同時(shí)希望企業(yè)在他們檢查時(shí)進(jìn)行正常的生產(chǎn)作業(yè)，并保證關(guān)鍵人員在場(chǎng)（企業(yè)可以推遲檢查日期，但不要拖太長(zhǎng)時(shí)間，否則fda會(huì)以為你根本沒(méi)有準(zhǔn)備），不能處在大修期間。
接到通知后，企業(yè)應(yīng)全力以赴搞好現(xiàn)場(chǎng)管理工作，并且對(duì)自己的軟件進(jìn)行最后的查漏補(bǔ)缺。同時(shí)，可以聯(lián)系國(guó)外代理商，聘請(qǐng)國(guó)外的一些顧問(wèn)公司進(jìn)行預(yù)檢查。fda是根據(jù)gmp并結(jié)合企業(yè)提交的dmf進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查的，因此企業(yè)在此期間應(yīng)嚴(yán)格遵守dmf和sop。
fda現(xiàn)場(chǎng)檢查一般是非無(wú)菌原料藥兩個(gè)人檢查3~4天，無(wú)菌原料藥2~3個(gè)人檢查5~7天。現(xiàn)場(chǎng)檢查有兩種形式，一是從頭開(kāi)始，按操作順序的先后進(jìn)行檢查，這種按產(chǎn)品生產(chǎn)流程的檢查一般適用于一種產(chǎn)品。另一種產(chǎn)品是按系統(tǒng)檢查，適用于多個(gè)品種的檢查?，F(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)fda會(huì)提出大量問(wèn)題，并查看企業(yè)的文件和記錄，對(duì)此，企業(yè)應(yīng)一一明確回答，回答的問(wèn)題要和實(shí)際情況相一致，且要于sop相符合，不要欺瞞fda檢查官。應(yīng)該明確，fda是來(lái)評(píng)估企業(yè)是怎樣做的，他不是顧問(wèn)，也不教你怎樣做，所以，盡量將問(wèn)題解釋清楚，而不是問(wèn)fda的檢查人員應(yīng)該怎樣做。
最后，fda會(huì)有半天時(shí)間進(jìn)行總結(jié)，若有疑問(wèn)或認(rèn)為有些地方不符合gmp和dmf，他們會(huì)在483表上列出。通常483表上的問(wèn)題要我們?cè)?周內(nèi)列出詳細(xì)的解釋或整改計(jì)劃并交fda。
當(dāng)fda對(duì)企業(yè)的483表回信進(jìn)行審查，感到滿意時(shí)，fda會(huì)通知代理商，同意其使用我們的產(chǎn)品。同時(shí)fda會(huì)通知美國(guó)的貿(mào)易部門，準(zhǔn)許進(jìn)口我們的原料藥（fda不會(huì)給企業(yè)發(fā)gmp證書）。
經(jīng)過(guò)以上幾個(gè)步驟，企業(yè)的原料藥已經(jīng)成功進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，但需要指出的是，并不是通過(guò)檢查之后就萬(wàn)事大吉了，企業(yè)從此更應(yīng)嚴(yán)格按照gmp和dmf的要求運(yùn)作：重大變更應(yīng)通知fda，dmf及時(shí)更新，同時(shí)fda會(huì)至少每?jī)赡陮?duì)企業(yè)復(fù)查一次。
今天通過(guò)對(duì)《FDA注冊(cè)/認(rèn)證/測(cè)試》的學(xué)習(xí)，相信你對(duì)認(rèn)證有更好的認(rèn)識(shí)。如果要辦理相關(guān)認(rèn)證，請(qǐng)聯(lián)系我們吧。
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