原標題：中國醫(yī)藥領域?qū)＠麩o效概況分析
2023年6月1日，新專利法的正式生效，藥品專利鏈接制度也將從理論探討逐步走向落地實施。在此背景下，制藥企業(yè)對于專利挑戰(zhàn)將更加積極。專利權(quán)無效是制藥企業(yè)最為常用的一種挑戰(zhàn)方式。本文對我國醫(yī)藥領域被提出無效宣告的專利進行統(tǒng)計分析，了解我國醫(yī)藥領域?qū)＠麩o效的概況。
醫(yī)藥行業(yè)是一個涉及到國計民生和社會安定的特殊行業(yè)，中國已成為全球第二大醫(yī)藥市場。2023年北京知識產(chǎn)權(quán)法院召開“涉化學藥品專利案件審判情況”新聞通報會表示，自2014年11月建院以來至2023年2月底，北京知識產(chǎn)權(quán)法院共受理涉醫(yī)藥專利案件702件，超八成涉及發(fā)明專利。同年，國家藥監(jiān)局、國家知識產(chǎn)權(quán)局聯(lián)合發(fā)布了《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法(試行)(征求意見稿)》，“對首個挑戰(zhàn)專利成功且首個獲批上市的化學仿制藥品，給予市場獨占期”。2023年6月1日，新專利法的正式生效，藥品專利鏈接制度也將從理論探討逐步走向落地實施。
在此背景下，制藥企業(yè)對于專利挑戰(zhàn)將更加積極。專利權(quán)無效是制藥企業(yè)最為常用的一種挑戰(zhàn)方式。本文對我國醫(yī)藥領域被提出無效宣告的專利進行統(tǒng)計分析，了解我國醫(yī)藥領域?qū)＠麩o效的概況。
本文通過相關IPC進行檢索，篩選藥品領域相關專利，以被提出無效宣告的專利數(shù)量進行統(tǒng)計。
01、無效審查決定情況統(tǒng)計
中國醫(yī)藥領域被提出無效宣告的專利共597件，其中518件已作出無效審查決定，79件處于未決狀態(tài)。
已作出無效審查決定(以首次無效決定日統(tǒng)計)的情況，如圖1所示，無效審查決定在2005年以前較少，2005年開始有所增長，在2010年達到一個小高峰，之后維持在20件至30件，2017年開始再度增長到40件以上。
圖1 中國醫(yī)藥領域?qū)＠麩o效審查決定統(tǒng)計
進一步對被提無效專利的專利權(quán)人情況進行分析，如圖2所示，被提無效的專利中約52%歸屬于中國專利權(quán)人，約48%歸屬于國外專利權(quán)人。
中國專利權(quán)人專利被提無效的審查決定，2004年以前在10件以內(nèi)，2010年出現(xiàn)小高峰，2005年至2023年間無效審查決定基本維持在10件至20件之間，變化幅度較小。
國外專利權(quán)人專利被提無效的審查決定，呈增長態(tài)勢，尤其是近幾年專利數(shù)量超過30件。
由此可見，近幾年我國醫(yī)藥領域?qū)＠麩o效事件達到新的臺階。國外專利權(quán)人無效審查決定顯著增加，說明中國制藥企業(yè)挑戰(zhàn)國外原研藥企業(yè)的事件越來越多。
圖2 中國與國外專利權(quán)人醫(yī)藥領域?qū)＠麩o效審查決定統(tǒng)計
02、涉案專利領域分布
目前被提無效的專利仍以化學藥物為主，化學藥物占到60%以上。雖然生物藥物是創(chuàng)新研發(fā)的熱點，但目前生物藥物專利無效事件仍比較少，只占到14%。另外中藥專利無效事件也占到23%。
圖3 涉案專利領域分布
03、審查決定結(jié)果
在已作出的無效審查決定中，專利權(quán)全部無效的占51%，專利權(quán)維持有效的占33%，專利權(quán)部分無效的占16%。其中，化學藥物全部無效專利超過50%，維持有效和部分無效所占比重較少。生物藥物維持有效專利最多，略高于全部無效專利。中藥全部無效和維持有效專利相差較小。
圖4 中國醫(yī)藥領域?qū)＠麩o效決定結(jié)果
04、涉案專利權(quán)人
在中國被提無效的專利數(shù)量前十位的企業(yè)是勃林格殷格翰、諾華、禮來、輝瑞、阿斯利康、拜耳、默沙東、武田藥品工業(yè)株式會社、湘北威爾曼、吉利德，幾乎全部是國外知名制藥企業(yè)。涉及的藥物有恩格列凈、索拉非尼、利伐沙班、替格瑞洛、阿托伐他汀、托法替布等。
表1 中國醫(yī)藥領域?qū)＠麩o效專利權(quán)人
05、涉案藥物
被提無效的專利大多為銷售預期在10億以上的重磅藥物專利，本文統(tǒng)計了2023年銷售額20億美元以上的，在中國遭遇專利無效的部分藥物，如下表所示。
表2 中國醫(yī)藥領域?qū)＠麩o效涉案藥物(部分)
06、案例介紹
下面簡單介紹兩個國內(nèi)制藥企業(yè)與國外原研藥企間比較受關注的無效案件。
（1）恩格列凈
藥物信息：
恩格列凈(Empagliflozin，Jardiance®)屬于鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2(SGLT-2)抑制劑類藥物，能夠阻斷腎臟中葡萄糖的再吸收作用，將過多的葡萄糖排泄到體外，從而達到降低血糖水平的效果，而且該降糖效果不依賴于β細胞功能和胰島素抵抗。
恩格列凈最初由勃林格殷格翰研發(fā)，后期與禮來聯(lián)合開發(fā)。2014年恩格列凈首先獲得歐洲藥物管理局(EMA)批準上市，隨后在美國、日本獲批上市，2017年9月20日在中國獲批上市，2023年納入中國乙類醫(yī)保。2023年全球銷售額達到39.84億美元。
專利信息：
勃林格殷格翰對恩格列凈在全球進行了多方位的專利布局，涉及化合物、晶型、制備方法、適應癥、組合物、制劑。
FDA橙皮書中記載的專利有9件，分別是US7579449B2、US7713938B2、US8551957B2、US10406172B2、US10610489B2、US10596120B2、US9949997B2、US10258637B2、US9949998B2.
其中，US7579449B2、US7713938B2是核心原料藥專利，US7579449B2涉及結(jié)構(gòu)式，US7713938B2涉及晶型。其他專利涉及與利格列汀和/或鹽酸二甲雙胍的組合物、制備方法及適應癥。
中國專利無效事件：
恩格列凈在中國有4件專利遭遇專利無效，分別是CN103450129B、CN103435581B、CN103467423B、CN101155794B。
其中，CN103435581B、CN103450129B、CN103467423B是CN1930141A(已撤回失效)的分案申請，由PCT方式進入中國(WO2005092877A1)，與US7579449B2擁有相同優(yōu)先權(quán)(DE102004061145、EP05002628、DE102004040168、DE102004012676)，保護化合物結(jié)構(gòu)通式及其制備方法。
CN103450129B保護恩格列凈結(jié)構(gòu)式和其對應異構(gòu)體，涉及(2)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-苯，和(3)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-苯，或其生理上可接受的鹽。CN103435581B和CN103467423B涉及不同取代基的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物及其制備方法。
CN101155794B由PCT方式進入中國(WO2006117359A1)，與US7713938B2擁有相同優(yōu)先權(quán)(EP05009669、EP05018012)，保護晶型，涉及1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-苯的晶型，其具有在14.69、18.84、19.16、19.50、20.36和25.21度2θ±0.05度2θ處有波峰的X-射線粉末衍射圖。
表3 恩格列凈涉案專利
CN103467423B
1)決定日期：2017年8月15日;
法律依據(jù)：A26.3公開不充分;A22.2新穎性;A22.3創(chuàng)造性;
審查決定：專利部分無效。其中，化合物、中間體化合物權(quán)利要求被無效，制備方法權(quán)利要求被維持有效。
2)決定日期：2023年12月28日;
法律依據(jù)：A22.3創(chuàng)造性;
審查決定：專利全部無效。制備方法權(quán)利要求被無效。
CN103435581B
1)決定日期：2017年8月15日;
法律依據(jù)：A26.3公開不充分;A22.2新穎性;A22.3創(chuàng)造性;
審查決定：專利部分無效。其中，化合物權(quán)利要求被無效，制備方法權(quán)利要求被維持有效。
2)決定日期：2023年12月28日;
法律依據(jù)：A22.3創(chuàng)造性;
審查決定：專利全部無效。制備方法權(quán)利要求被無效。
CN103450129B
1)決定日期：2017年8月15日;
法律依據(jù)：A26.3公開不充分;A22.3創(chuàng)造性;A26.4不清楚
審查決定：專利部分無效。其中，化合物、組合物權(quán)利要求被無效，用途權(quán)利要求被維持有效。
2)決定日期：2023年8月27日;
法律依據(jù)：A22.3創(chuàng)造性;
審查決定：專利全部無效。用途權(quán)利要求被無效。
CN101155794B
決定日期：2023年12月28日;
法律依據(jù)：A26.3公開不充分;A22.3創(chuàng)造性;A26.4不清楚
審查決定：專利全部無效。
（2）諾欣妥
藥物信息：
諾欣妥(Entresto，沙庫巴曲纈沙坦鈉)是諾華公司開發(fā)的用于射血分數(shù)降低的慢性心力衰竭的組合藥物，為沙庫巴曲(sacubitril)和纈沙坦(valsartan)以1:1比例形成的三鈉半五水超分子絡合物的口服制劑。
諾欣妥于2015年先后在美國(2015年7月7日)和歐盟(2015年11月18日)獲得批準上市，2017年9月在中國獲批上市。諾華2023年財務業(yè)績顯示諾欣妥銷售額為24.97億美元。
專利信息：
諾華針對諾欣妥在全球進行了多方位的專利布局，涉及藥物組合物、復合物(絡合物)、制劑、沙庫巴曲類似物、沙庫巴曲鹽、其他聯(lián)合、醫(yī)藥用途以及沙庫巴曲中間體等。
FDA橙皮書中記載的專利有9件，US7468390B2、US8877938B2、US8101659B2、US8404744B2、US8796331B2、US9517226B2、US9388134B2、US11058667B2、US9937143B2.
US8877938B2和US9388134B2涉及沙庫巴曲和纈沙坦鈉三鈉半五水合物。US8877938B2是核心原料藥專利。
US7468390B2、US8101659B2、US8404744B2和US8796331B2涉及包含沙庫巴曲和纈沙坦的藥物組合物。
US9517226B2、US9937143B2和US11058667B2涉及適應癥和給藥方案，US9517226B2、US9937143B2涉及心房擴大或重構(gòu)，US11058667B2涉及心力衰竭。
中國專利無效事件：
諾欣妥在中國有3件專利遭遇專利無效，分別是CN102091330B、CN102702119B、CN101098689B。
CN102091330B是CN1615134A(已駁回失效)的分案申請，由PCT方式進入中國(WO03059345A1)，與US7468390B2、US8101659B2、US8404744B2和US8796331B2擁有相同優(yōu)先權(quán)(US60349660)，保護藥物組合物，涉及包含(i)AT 1-拮抗劑纈沙坦或其可藥用鹽和(ii)N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯或N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸或其可藥用鹽以及可藥用載體。
CN101098689B由PCT方式進入中國(WO2007056546A1)，CN102702119B是CN101098689B的分案申請，與US8877938B2和US9388134B2擁有相同優(yōu)先權(quán)(US60789332、US60735093、US60735541、US60822086)，保護固體復合物及晶體。CN101098689B保護固體復合物及晶體(2.5個水)，涉及固體形式的[3?((1S，3R)?1?聯(lián)苯?4?基甲基?3?乙氧基羰基?1?丁基氨甲?；?丙酸?(S)?3’?甲基?2’?(戊酰基{2”?(四唑?5?基)聯(lián)苯?4’?基甲基}氨基)丁酸]三鈉半五水合物。CN102702119B保護固體復合物及晶體(0-3個水)，涉及[3-((1S,3R)-1-聯(lián)苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲?；?丙酸-(S)-3'-甲基-2'-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4'-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O,其中x是0-3.
表4 諾欣妥涉案專利
CN102091330B
決定日期：2017年12月27日;
法律依據(jù)：A26.3公開不充分;A22.3創(chuàng)造性;A26.4不清楚;R20.1劃分前序和特征;
審查決定：專利權(quán)全部無效。
隨后諾華提起訴訟，2023年10月北京知識產(chǎn)權(quán)法院作出判決，駁回諾華訴訟請求。
另外兩件專利CN102702119B，CN101098689B，已由國內(nèi)多家知名藥企先后提起無效宣告請求，最終審查決定如何，還需進一步等待。
07、總結(jié)
隨著中國企業(yè)創(chuàng)新能力的不斷提高，以及知識產(chǎn)權(quán)運用能力的不斷提升，中國醫(yī)藥領域?qū)＠麩o效宣告事件不斷增多，尤其是近些年中國制藥企業(yè)挑戰(zhàn)國外知名藥企的事件顯著增長，被提無效的專利大多為銷售預期在10億以上的重磅藥物相關專利，化學藥物是被提無效的重點，審查決定全部無效比例超過50%。
隨著專利鏈接制度的不斷推進，藥品專利挑戰(zhàn)將趨于常態(tài)。仿制藥企業(yè)需要熟悉專利挑戰(zhàn)模式，加強對原研藥企專利布局的識別與分析能力，評估核心專利的權(quán)利穩(wěn)定性，根據(jù)自身能力和條件，適時開展專利挑戰(zhàn)。
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