01 中醫(yī)藥在新冠抗疫中發(fā)揮了重要作用
最近筆者接受《證券日報》記者的采訪，狠狠地夸了一下中醫(yī)藥在抗疫戰(zhàn)爭中的作用，也順便提了一下中藥需要加強知識產(chǎn)權(quán)保護的建議。
中藥是我國傳統(tǒng)文化的瑰寶，采取專利保護，對中藥傳統(tǒng)知識的繼承和發(fā)展，及促進其與現(xiàn)代化和國際化接軌是十分重要的。如果說在標(biāo)準化、現(xiàn)代化、臨床雙盲驗證方面中藥有一定難度的話，何不從最簡單的專利撰寫技巧和布局策略方面著手進行突破呢?
02 連花清瘟膠囊的前世今生
2003年，一場突如其來的“非典”迅速在全國各地蔓延，中國工程院院士吳以嶺教授迅速帶領(lǐng)科研團隊展開立項研究，提出SARS符合中醫(yī)學(xué)溫?zé)嵋叨就馇?，熱毒襲肺，壅阻肺絡(luò)的病機演變規(guī)律，并制定出“清瘟解毒，宣肺泄熱”的治法，并于2003年7月1日申請了發(fā)明專利，于2002年3月30日獲得授權(quán)，公告號為CN1194752C，以該專利為優(yōu)先權(quán)，申請了PCT專利(國際公布號為：WO2021155777A1PCT)，并進行了海關(guān)備案，也申請了外觀專利保護(CN304492680S)，也對含有連花清瘟的纖維素進行了專利保護，在專利布局方面可謂做的還不錯。另外，該專利還獲得第三屆北京發(fā)明專利獎三等獎。
連花清瘟膠囊也借鑒了漢代醫(yī)圣張仲景的“麻杏石甘湯”與清代瘟病學(xué)家吳鞠通的“銀翹散”的經(jīng)驗，同時采納明代名醫(yī)吳又可《瘟疫論》記載：應(yīng)用大黃治療瘟疫可以讓火熱毒邪盡快盡早從大便排出，以截斷外感熱病病勢的經(jīng)驗，再加入調(diào)節(jié)免疫的紅景天及化學(xué)藥劑薄荷腦。
新冠疫情發(fā)生以來，誕生于SARS時期的連花清瘟膠囊就成為了抗擊新冠肺炎的明星藥，科學(xué)界圍繞連花清瘟抗新型冠狀病毒開展了系列基礎(chǔ)與臨床研究，形成了連花清瘟治療新冠肺炎“細胞-動物-臨床”效果可靠的證據(jù)鏈。
2020年2月，連花清瘟膠囊(顆粒)被列入國家衛(wèi)生健康委《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》。
2020年4月，國家藥監(jiān)局下發(fā)的《藥品補充申請批件》顯示，以嶺藥業(yè)生產(chǎn)的連花清瘟膠囊(顆粒)被批準可用于新冠病毒性肺炎輕型、普通型引起的發(fā)熱、咳嗽、乏力，療程為7至10天。上市公司以嶺藥業(yè)也發(fā)布了《關(guān)于連花清瘟膠囊(顆粒)新增適應(yīng)癥申請獲得批準的公告》。
03 連花清瘟膠囊的專利技術(shù)介紹
為了方面各位看官，我把連花清瘟膠囊專利摘抄下來供大家觀看：權(quán)利要求：1、一種抗病毒中藥組合物，其特征在于由下列重量份的原料藥制成：連翹200-300.金銀花200-300.板藍根200-300.大黃40-60. 廣藿香60-100.綿馬貫眾200-300.紅景天60-100.薄荷腦5-9.麻黃 60-100.炒杏仁60-100.魚腥草200-300.甘草60-100.石膏200-300.2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗病毒中藥組合物，其特征在于由下列重量份的原料藥制成：連翹255.金銀花255.板藍根255.大黃 51.廣藿香85.綿馬貫眾255.紅景天85.薄荷腦7.5.麻黃85.炒 杏仁85.魚腥草255.甘草85.石膏255.3、根據(jù)權(quán)利要求1-2任一種抗病毒中藥組合物的制備方法，其特征包括：1)、按照連翹255.金銀花255.板藍根255.大黃51.廣藿香85. 綿馬貫眾255.紅景天85.薄荷腦7.5.麻黃85.炒杏仁85.魚腥草 255.甘草85.石膏255原料藥重量比例稱取中藥材，凈選;(2)、廣藿香碎斷，加8-10倍量水提取揮發(fā)油，提油時間4小 時，收集揮發(fā)油，提取液過濾后備用，殘渣棄去;(3)、連翹、麻黃、魚腥草、大黃，用6-10倍量50-90%的乙醇 提取2次，第一次2小時，第二次1.5小時，提取液過濾，濾液合并， 回收乙醇，備用;(4)、金銀花、石膏、板藍根、綿馬貫眾、甘草、紅景天，加 7-11倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁，煎煮2次，第一次1.5小時， 第二次1小時，提取液過濾，濾液合并同時加入廣藿香提油后的水溶液，濃縮成相對密度1.10-1.15清膏，加95%乙醇，邊加邊攪拌，至醇濃度70%，冷藏放置24小時，過濾，濾液回收乙醇至無醇味，與醇提液合并，濃縮至相對密度1.15-1.20清膏，45-80℃噴霧干燥，即得干膏粉;(5)、按照干膏粉∶輔料=1∶0.5-1.0的比例加入85%的乙醇制粒;(6)、將薄荷腦，廣霍香揮發(fā)油加入乙醇溶解后噴入制粒細粉中，與顆?；靹?，用于臨床上制備膠囊、片劑、沖劑、散劑的基本原料。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述抗病毒中藥組合物的制備方法，其特征 在于：步驟(2)廣藿香加6倍量水提取揮發(fā)油;步驟(3)連翹麻 黃、魚腥草、大黃，用8倍量70%的乙醇提取2次;步驟(4)金銀 花、石膏、板藍根、綿馬貫眾、甘草、紅景天，加9倍量水煎煮至沸，濃縮，干燥。具體實施方式下面結(jié)合本發(fā)明抗病毒藥物組合的實例，說明本發(fā)明的具體實施方式。
抗病毒組合物處方實施例
1、連翹255.金銀花255.板藍根255.大黃51.廣藿香85.綿馬貫眾255.紅景天85.薄荷腦7.5.麻黃(蜜炙)85.苦杏仁(炒) 85.魚腥草255.甘草85.石膏255.2、連翹200.金銀花300.板藍根220.大黃40.廣藿香60.綿馬貫眾300.紅景天60.石膏260.3、連翹200-300.金銀花200-300.板藍根200-300.大黃40-60. 廣藿香60-100.綿馬貫眾200-300.紅景天60-100.薄荷腦5-9. 麻黃60-100.石膏200-300.4、連翹200-300.金銀花200-300.板藍根200-300.大黃40-60. 廣藿香60-100.綿馬貫眾200-300.紅景天60-100.薄荷腦5-9.麻黃 60-100.炒杏仁60-100.魚腥草200-300.甘草60-100.石膏200-300.
5、連翹280g，金銀花255g，板藍根300g，苦杏仁(炒)90g，薄荷腦6g，魚腥草260g，大黃60g，廣藿香60g，綿馬貫眾220g，紅景天60g，麻黃60g。6、連翹300g，金銀花220g，板藍根280g，苦杏仁(炒)60g，薄荷腦8g，魚腥草2300g，大黃50g，廣藿香90g，綿馬貫眾280g，紅景天60g，麻黃60g，甘草60g，石膏280g。7、連翹200g，金銀花120g，板藍根150g，炒杏仁60g， 薄荷80g，魚腥草180g，黃芩60g，廣藿香60g，貫眾100g，紅景天50g，麻黃20g，甘草80g，石膏160g。藥物提取工藝：
1、按處方量稱取選凈的廣藿香，酌情碎斷，加6倍量水提取揮發(fā)油， 提油時間4h，收集揮發(fā)油，出油率為0.33±0.05%，提取液過濾后備用，殘渣棄去。2、按處方量稱取選凈的連翹、麻黃(蜜炙)、魚腥草、大黃。連翹、大黃酌情碎斷，用8倍量70%的乙醇提取2次，第一次2小時，第二 次1.5小時，提取液過濾，濾液合并，回收乙醇至無醇味，備用。3、按處方量稱取選凈的金銀花、苦杏仁(炒)、石膏、板藍根、綿馬貫眾、甘草、紅景天。綿馬貫眾、甘草、紅景天酌情碎斷，加9倍量 水煎煮至沸，加入苦杏仁(炒)，煎煮2次，第一次1.5小時，第二 次1小時，提取液過濾，濾液合并同時加入廣藿香提油后的水溶液，濃縮成相對密度1.10-1.15(60℃熱測)清膏，加95%乙醇，邊加邊攪拌，至醇濃度50-85%，冷藏放置24小時，過濾，濾液回收乙醇至無醇味，與醇提液合并，濃縮至相對密度1.15-1.20(60℃熱測)清膏，噴霧干燥，即得干膏粉。制劑工藝：
干膏粉210±50g(根據(jù)中試結(jié)果，出粉率定在10.34±1.0%) 淀粉140±50g(根據(jù)每批的出粉率，適當(dāng)調(diào)節(jié)淀粉量)
2、制粒：干膏粉和淀粉混合均勻，加85%乙醇制軟材，18目篩網(wǎng)制粒，60-65℃烘干，16目篩網(wǎng)整粒。
3、分裝：篩出細粉適量，將薄荷腦、廣藿香揮發(fā)油加入乙醇適量， 溶解，噴入細粉中，混合均勻，與顆?；旌暇鶆颍荛]半小時，得到 本發(fā)明的抗病毒顆粒劑，可直接裝膠囊1000粒，
上述提取工藝制備的干膏或顆粒，也可作為制備片劑、沖劑或其 它臨床上適用劑型的原料。
本發(fā)明抗病毒組合物的組分的制備方法選擇依據(jù)是：
1、連翹：主要含有連翹苷、連翹酯、齊墩果酸以及揮發(fā)油。連翹苷 在水、醇中溶解性較好，但是連翹酯、齊墩果酸以及揮發(fā)油不溶于水， 為了盡量多的提取有效成分，采用乙醇提取。
2、金銀花：主要含有黃酮皂苷、綠原酸、異綠原酸以及少量的揮發(fā) 油，可以用水或乙醇進行提取。又參考《中國藥典》2000年版一部中收載的雙黃連口服液、顆粒的提取工藝，采用了水提取，可以降低成本。
3、麻黃(蜜炙)：主要含有麻黃堿以及少量揮發(fā)性成分，而麻黃堿為平喘鎮(zhèn)咳的主要成分，易溶于乙醇;揮發(fā)性成分具有解表之功效，但含量很小，水蒸汽法難以提取，故采用了乙醇提取的方法。
4、苦杏仁(炒)：主要有效成分為苦杏仁苷，可溶于水和乙醇，采用了水提取工藝，考慮到苦杏仁中的苦杏仁苷酶的影響，在提取液沸騰之后加入。
5、石膏：主要含硫酸鈣及微量元素，有效成分尚不清楚，故采用了 臨床常用的水提取工藝。
6、板藍根：主要含有芳香族有機酸類化合物和具有抗內(nèi)毒素活性的 靛玉紅、吲哚類生物堿等，臨床上常用水煎煮提取，故采用水提取方 法。
7、綿馬貫眾：主要含有綿馬素，文獻報道其水提液對流感病毒有一 定作用，但有效成分尚不清楚，臨床上也常用水煎煮提取，故采用了 水提取方法。
8、魚腥草：含有少量揮發(fā)性成分，其中甲基正任酮、月桂烯、月桂 醛等為有效的抑菌成分，由于含量非常少，常規(guī)的水蒸汽法提取難以 得到，故采用乙醇提取。
9、廣藿香：主要含有揮發(fā)性成分，其中廣藿香醇是有效成分，另含 丁香酚、桂皮醛等，用水蒸汽法先提取揮發(fā)油，收取水溶液。
10、大黃：主要成分為游離蒽醌和結(jié)合蒽醌，另外還含有二苯乙烯甙 類、色酮類、萘酚甙類鞣質(zhì)等，其瀉熱通腸作用主要成分為結(jié)合蒽醌 類，故采用了乙醇進行提取。
11、紅景天：主要含有紅景天苷、紅景天素等成分，但其主要有效成 分并不十分確定，臨床一般采用水提取，故采用了是提取工藝。12、薄荷腦：為薄荷中的主要成分，因為干的薄荷藥材中難以提取出薄荷腦，故采用了薄荷腦的純品，用適量乙醇溶解后與廣藿香油一起 噴入藥粉。13、甘草：主要含有三萜類皂甙甘草酸、甘草次酸，黃酮類成分甘草黃酮、甘草異黃酮。這些成分是止咳祛痰的主要成分，均易溶于水， 故采用水提取工藝。
04中醫(yī)藥專利撰寫的不足和建議
專利，對于醫(yī)藥行業(yè)的保護作用尤為顯著，因此很多專門投藥的投資機構(gòu)會專門設(shè)置一個“知識產(chǎn)權(quán)盡調(diào)”部門對擬投企業(yè)的專利布局進行盡調(diào)和賦能，也有不少投資人找到我為其投資藥企的專利布局獻策。
連花清瘟的這個專利，作為中藥配方專利寫得可謂中規(guī)中矩，當(dāng)然這跟輝瑞、諾華等藥企動輒就長達200頁、300頁的化合物西藥專利實在是沒法比，西方藥企的化合物專利布局確實厲害，往往都是一個以一個母核為主的系列化合物，其中用R表示修飾基團，大都能保護200-300個具有該母核的化合物。保護的范圍非常廣，在一般正常的情況下很難在專利保護之外的修飾基團。
d，同時保護的范圍和力度往往很小，能夠?qū)⒆缘奶幏剿幬锉Ｗo好就已經(jīng)算是成功了，再好一點的就是在該處方的用量、工藝上進行一些簡單的保護。
我們再回過頭來看一下“連花清瘟膠囊”和吉利德公司新冠藥瑞得西韋的獨權(quán)比較：1、一種抗病毒中藥組合物，其特征在于由下列重量份的原料藥制成：連翹200-300.金銀花200-300.板藍根200-300.大黃40-60. 廣藿香60-100.綿馬貫眾200-300.紅景天60-100.薄荷腦5-9.麻黃 60-100.炒杏仁60-100.魚腥草200-300.甘草60-100.石膏200-300.
從藥的角度來看它與的新化合物在性質(zhì)上是相似的，都是適用于某種適應(yīng)癥的新藥物，但是從專利的角度雙方有一定的差距，我個人認為專利中的核心組方只相當(dāng)于化合物專利的母核的保護，而其他的用量以及制法也與化合物專利中的用量以及合成方法相似，那化合物專利中最重要的系列衍生物的保護如何體現(xiàn)在我們的中藥專利中呢?
當(dāng)然，由于專利撰寫習(xí)慣以及工藝方法的問題，導(dǎo)致中西藥的專利保護目前還不在一個頻道上，中藥的知識產(chǎn)權(quán)保護更多的還是通過技術(shù)秘密(秘方)的形式進行保護。但是不代表將來，中藥不能與現(xiàn)代工藝相結(jié)合，在標(biāo)準化、雙盲、專利布局方面做得更好，向西藥看齊的可能性。
如云南白藥集團，一直將云南白藥粉和白藥膠囊配方作為技術(shù)秘密并設(shè)置嚴密的保密措施。在此基礎(chǔ)上,又不斷通過技術(shù)創(chuàng)新,圍繞著其核心技術(shù)衍生出諸多相關(guān)產(chǎn)品,包括白藥膏、藥酊、噴霧劑、膠囊等現(xiàn)代劑型以及白藥創(chuàng)可貼、白藥痔瘡膏等關(guān)聯(lián)產(chǎn)品，申請專利四百多件，有效地保護了集團的技術(shù)。
此外，對于藥品專利，要注意整個技術(shù)方案所包含的試驗對象、試驗方法、試驗結(jié)果、以及試驗結(jié)果與效果和或用途的對應(yīng)關(guān)系等內(nèi)容要盡可能地全面充分，以達到說明書公開充分的要求。
中藥是我國傳統(tǒng)文化的瑰寶，采取專利保護，對中藥傳統(tǒng)知識的繼承和發(fā)展，及促進其與現(xiàn)代化和國際化接軌是十分重要的。如果說在標(biāo)準化、現(xiàn)代化、臨床雙盲驗證方面中藥有一定難度的話，何不從最簡單的專利撰寫技巧和布局策略方面著手進行突破呢?
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