對制藥用途發(fā)明予以合理理解和客觀評判
已知藥物的新醫(yī)藥用途(或稱已知藥物第二用途)是醫(yī)藥生物領(lǐng)域重要的一類發(fā)明，其意義往往并不亞于發(fā)現(xiàn)全新化學(xué)藥物，受到各界的高度關(guān)注。本文通過對一個無效宣告請求案件的審查思路進行梳理，嘗試從技術(shù)術(shù)語的理解、技術(shù)效果的確認、技術(shù)啟示的判斷幾個方面給出合議組的思路和相關(guān)觀點，希望為此類發(fā)明合理的撰寫、客觀的審查和全面的保護提供借鑒。
專利權(quán)維持有效
萘心安又稱普萘洛爾，屬于β-受體阻斷劑，能阻斷β1-受體，減慢心率，降低血壓，可用于治療心律失常、冠心病和高血壓等，臨床應(yīng)用史較長，其體內(nèi)藥物代謝、藥動學(xué)和毒理學(xué)研究較為透徹，安全性較強，用藥對象包括嬰幼兒等。而嬰兒毛細血管瘤(簡稱IH)是一種常發(fā)病于面部的良性腫瘤，由于常發(fā)病于面部從而對患兒家長造成極大心理負擔(dān)，已知的治療手段主要為外科手術(shù)或激素治療等，有效治療手段匱乏。
涉案專利的發(fā)明人在針對患有IH的心臟病患兒用萘心安治療心臟疾病時，意外發(fā)現(xiàn)對IH產(chǎn)生了療效，并在此基礎(chǔ)上進一步驗證了此效果，基于此在中國申請了涉案專利的萘心安的第二制藥用途發(fā)明專利申請并獲得授權(quán)，授權(quán)的12項權(quán)利要求均為制藥用途權(quán)利要求，主要包括萘心安及其鹽用于治療血管瘤、毛細血管瘤、毛細血管嬰兒血管瘤的制藥用途。
針對前述專利權(quán)，請求人提出了無效請求，其理由涵蓋權(quán)利要求是否清楚簡明、權(quán)利要求是否能夠得到說明書支持、說明書公開是否充分、權(quán)利要求相對于相關(guān)證據(jù)是否具備新穎性、創(chuàng)造性等，并提交了系列證據(jù)。專利權(quán)人先后兩次修改了權(quán)利要求書，經(jīng)過兩次修改后保留了11項權(quán)利要求，修改后的權(quán)利要求1要求保護萘心安或其藥物鹽在制備用于治療毛細血管嬰兒血管瘤藥物中的用途，同樣提交了系列反證反駁請求人的觀點。國家知識產(chǎn)權(quán)局成立合議組對本案進行了審理，在修改的權(quán)利要求的基礎(chǔ)上維持專利權(quán)有效。
技術(shù)術(shù)語的理解
本案中焦點之一在于修改之后“毛細血管嬰兒血管瘤”的含義是否清楚，是否能夠得到說明書的支持。
請求人主張：“毛細血管嬰兒血管瘤”不清楚，其可能是草莓狀血管瘤，也可能是葡萄酒色斑(一種血管畸形)。專利權(quán)人主張修改后的“毛細血管嬰兒血管瘤”即現(xiàn)有技術(shù)中的草莓狀血管瘤。
合議組展開了如下分析：
首先，考察專利本身記載可知，修改后權(quán)利要求1中將針對的疾病限定為“毛細血管嬰兒血管瘤”，對應(yīng)于說明書中記載的嬰兒毛細血管瘤，說明書中記載“嬰兒毛細血管瘤(IH)是最常見的嬰兒軟組織腫瘤，……IH由細胞類型的復(fù)雜混合物組成，包括大多數(shù)的內(nèi)皮細胞，與外膜細胞相關(guān)的、樹突狀細胞和肥大細胞。……IH內(nèi)皮細胞表現(xiàn)出獨特的分子表型，其特征為免疫組織化學(xué)陽性……在IH的生長期，組織學(xué)研究顯示內(nèi)皮細胞和間質(zhì)細胞均處于增殖狀態(tài)(MIB1染色強陽性)”;實施例1、2中的兩個患兒在用萘心安治療之前均接受激素治療。
其次，梳理現(xiàn)有技術(shù)可知，現(xiàn)有技術(shù)中分別記載了血管瘤、嬰兒血管瘤、毛細血管瘤等的定義、分類等。例如有證據(jù)將新生兒血管瘤分為毛細血管瘤等三種，在毛細血管瘤下又分為焰色斑(葡萄酒色斑)、莓狀毛細血管瘤(strawberry mark;capilliary-cavernous hemangioma)即毛細血管海綿狀瘤，指出對莓狀毛細血管瘤可用激素進行治療。還有證據(jù)則將血管瘤分為毛細血管型瘤血管瘤、海綿狀血管瘤等，又將毛細血管型瘤血管瘤分為楊梅樣毛細血管瘤(或稱莓痣)和葡萄酒斑毛細血管瘤。還有反證指出嬰兒血管瘤(Infantile hemangioma)又稱草莓狀血管瘤，應(yīng)與海綿狀血管瘤和鮮紅斑痣(又稱毛細血管擴張痣或葡萄酒色痣)的鑒別診斷相區(qū)分。從這些證據(jù)來看，該技術(shù)領(lǐng)域的分類和認識較為混亂，但綜合現(xiàn)有技術(shù)內(nèi)容可知，申請日前已經(jīng)對草莓狀或莓狀嬰兒毛細血管瘤的含義、形態(tài)學(xué)，臨床診斷和治療上，整體上存在較為清晰的認知，該疾病屬于具有增殖特性的嬰兒毛細血管瘤，可用激素治療，據(jù)此可與葡萄酒色斑區(qū)分開來。
通過對現(xiàn)有技術(shù)的整體考量，合議組認為：綜合說明書中記載信息，涉案專利中的IH指的是具有增殖特性，可用激素進行治療的IH，基于本領(lǐng)域技術(shù)人員在申請日時的前述認知，可確認該疾病對應(yīng)于草莓狀血管瘤，而非葡萄酒色斑。
作為本領(lǐng)域的標準或權(quán)威著作的部分申請日后公開的反證進一步對包括嬰兒毛細血管瘤在內(nèi)的各種嬰兒血管瘤進行了定義、分類，并介紹了此類疾病的認知發(fā)展。結(jié)合對血管瘤類疾病的認知發(fā)展史的脈絡(luò)的梳理，進一步佐證了合議組的內(nèi)心確認，在申請日時毛細血管嬰兒血管瘤應(yīng)理解為草莓狀血管瘤，該術(shù)語含義是清楚的。
技術(shù)效果的認定
本案中，請求人主張：說明書未提供毒性實驗，說明書提供的具體治療病例數(shù)量過少，實施例1-2均同時施用激素，血管瘤還可能自愈，無法預(yù)期治療效果是萘心安實現(xiàn)，據(jù)此主張說明書公開不充分。
涉案專利說明書中記載了包括如下三個實施例在內(nèi)的內(nèi)容：(1)激素治療的2月齡IH患者，發(fā)現(xiàn)阻塞性肥厚型心肌病，引入萘心安治療心臟問題，意外發(fā)現(xiàn)IH迅速好轉(zhuǎn)，繼續(xù)施用萘心安，14月齡時IH已完全扁平。(2)激素治療無效的1月齡IH患者，引入萘心安，12小時病變軟化，7天IH顯著好轉(zhuǎn)，9月齡停藥，IH未重新生長。(3)2月齡IH患者，接受萘心安治療，7天后IH變小，7月齡IH扁平消退，8月齡停藥，無任何反彈。
對于說明書中未提供毒性試驗的問題，考察涉案專利記載，并梳理現(xiàn)有技術(shù)，合議組認為，涉案專利屬于已知藥物的新用途發(fā)明，在申請日前，β-阻斷劑萘心安的安全性、毒副作用能得到本領(lǐng)域技術(shù)員的確認，說明書中對此未提供實驗數(shù)據(jù)予以驗證，不會導(dǎo)致說明書公開不充分。
對于說明書記載是否足以證實萘心安療效的問題，雖然激素是治療IH患者的藥物，但從實施例1來看，激素治療無效且產(chǎn)生了較嚴重的副作用，在此情況下引入萘心安，產(chǎn)生了療效;從實施例2來看，激素治療無效且IH反而擴大，引入萘心安后迅速產(chǎn)生療效，據(jù)此本領(lǐng)域技術(shù)人員不會認為屬于激素產(chǎn)生的療效;實施例3單獨使用萘心安治療，同樣驗證了療效;據(jù)此可確認說明書實施例反映出發(fā)明人從意外發(fā)現(xiàn)到重復(fù)驗證再到擴大適用的實踐歷程，足以令本領(lǐng)域技術(shù)人員確信萘心安治療IH的療效?，F(xiàn)有技術(shù)證據(jù)顯示，IH患者確實有自愈的可能，但一般在2歲至3歲消退，5歲至6歲消失，在出生后1個月至2個月內(nèi)出現(xiàn)，1歲內(nèi)生長活躍，針對前述三個病例的患者，發(fā)病均在1歲之內(nèi)，因此無法認可請求人提出的療效可能因為自愈的主張。說明書所記載的實驗數(shù)據(jù)足以令本領(lǐng)域技術(shù)人員確信萘心安對IH的療效。
技術(shù)啟示的判斷
本案中，請求人主張的創(chuàng)造性評述方式包括證據(jù)A結(jié)合證據(jù)B破壞涉案專利的創(chuàng)造性。認為證據(jù)A公開了嬰兒血管瘤的消退似乎涉及增加的凋亡，血管瘤的自然消退與增加的凋亡同時發(fā)生，觸發(fā)增生的內(nèi)皮細胞凋亡的試劑可以成為威脅生命的血管瘤的有效治療劑，因為這些腫瘤由內(nèi)皮細胞組成。而證據(jù)B公開了成年大鼠暴露于β阻滯劑(比如萘心安)誘導(dǎo)的肺組織纖維化應(yīng)答，實驗結(jié)果顯示單獨的毛細血管內(nèi)皮細胞的β阻斷似乎誘導(dǎo)這些細胞凋亡。據(jù)此可知，萘心安能夠促進毛細血管內(nèi)皮細胞凋亡，為此能夠用于減弱毛細血管瘤的增生并加快其退化，從而將萘心安或其藥物鹽用于制備治療IH的藥物。
合議組注意到，首先，證據(jù)A僅是基于作者通過觀察血管瘤樣本切片中的細胞凋亡和細胞增生，發(fā)現(xiàn)嬰兒血管瘤的消退似乎涉及細胞凋亡的增加，由此提出對于嬰兒血管瘤生長和退化的調(diào)控的機制，提出了相應(yīng)的設(shè)想，推測內(nèi)皮細胞中引起凋亡的抗血管生成劑可以減弱嬰兒血管瘤的增生期并加快其退化過程。然而，從本領(lǐng)域技術(shù)人員視角出發(fā)，無論是嬰兒血管瘤和普通腫瘤，還是內(nèi)源性血管生成抑制劑和外源性細胞凋亡劑都存在很大差異，這種設(shè)想尚不足以如請求人所述能明確教導(dǎo)本領(lǐng)域技術(shù)人員將促進凋亡的試劑用于治療嬰兒血管瘤。另一方面，考察證據(jù)B的整體內(nèi)容，則可以看出，單獨的毛細血管內(nèi)皮細胞β阻斷誘導(dǎo)這些細胞凋亡，但是同時阻滯血管內(nèi)皮細胞以及成纖維細胞時，則可保護內(nèi)皮細胞免于凋亡，而體內(nèi)情況更為復(fù)雜，嬰兒毛細血管瘤不但包含內(nèi)皮細胞，還包含證據(jù)11中提及的成纖維細胞以及外膜細胞、肥大細胞和巨噬細胞等，據(jù)此無從判定萘心安在體內(nèi)復(fù)雜情況下到底是誘導(dǎo)凋亡還是阻斷凋亡。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員并不能顯而易見地根據(jù)證據(jù)A和證據(jù)B得到將萘心安用于制備治療IH藥物的技術(shù)方案。
創(chuàng)造性的評判
我國專利法第二十五條第一款第(三)項規(guī)定：疾病的診斷和治療方法不授予專利權(quán)?！秾＠麑彶橹改稀返诙糠值谑碌?.5.2節(jié)規(guī)定：物質(zhì)的醫(yī)藥用途權(quán)利要求可撰寫為“在制藥中的應(yīng)用”“在制備治療某病的藥物中的應(yīng)用”等屬于制藥方法類型的用途權(quán)利要求。物質(zhì)醫(yī)藥用途發(fā)明從撰寫、審查到保護均存在一定特殊之處，對于已知藥物的新制藥用途類發(fā)明，驗證藥物療效等技術(shù)效果的實驗數(shù)據(jù)應(yīng)要求到何種程度，如何客觀判斷其創(chuàng)造性，“本領(lǐng)域技術(shù)人員”的站位對于得出客觀的結(jié)論非常重要。
對于藥物針對的疾病術(shù)語，當現(xiàn)有技術(shù)存在不一致，甚至混亂矛盾時，應(yīng)基于專利本身的記載，梳理各項證據(jù)中反映出的技術(shù)發(fā)展脈絡(luò)，還原到申請日時本領(lǐng)域技術(shù)人員的合理認知，從而客觀認定疾病術(shù)語的含義。對于技術(shù)效果的證實，亦應(yīng)結(jié)合對特定技術(shù)領(lǐng)域的發(fā)展水平，基于本領(lǐng)域技術(shù)人員的合理認知予以客觀確認。
對于此類發(fā)明的創(chuàng)造性評判，作為傳統(tǒng)藥物，其藥理、藥化等方面的研究通常也相對較為透徹?；诖耍瑥默F(xiàn)有技術(shù)中很容易搜集到各種蛛絲馬跡的文獻，比如一篇文獻提及此類藥物和某些體內(nèi)機制相關(guān)，而其他文獻又提到了某些體內(nèi)機制和某類疾病相關(guān)。在此前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員是否能夠根據(jù)前述現(xiàn)有技術(shù)顯而易見地得到藥物的新用途，通常應(yīng)首先確定發(fā)明因其技術(shù)方案的選擇所實現(xiàn)的技術(shù)效果，比較專利相對于最接近現(xiàn)有技術(shù)的區(qū)別，基于所述區(qū)別所取得的技術(shù)效果和實際解決的技術(shù)問題，再對現(xiàn)有技術(shù)進行整體梳理和客觀把握，站位本領(lǐng)域技術(shù)人員，合理認知申請日時現(xiàn)有技術(shù)的整體發(fā)展狀況，盡可能還原發(fā)明得出的過程，基于此客觀判斷本領(lǐng)域技術(shù)人員為了解決發(fā)明實際解決的技術(shù)問題是否能夠顯而易見地得到該發(fā)明。
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