淺析疫苗歐盟GMP附錄15確認(rèn)與驗(yàn)證
淺析疫苗歐盟GMP附錄15確認(rèn)與驗(yàn)證
2014年2月6日歐盟委員會(huì)發(fā)布了歐盟藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（EU GMP）附錄15—確認(rèn)與驗(yàn)證草案[1]，該版本與2001年9月頒布的確認(rèn)與驗(yàn)證[2]初始版本（以下簡(jiǎn)稱(chēng)老版附錄15）有著顯著的不同。該草案公開(kāi)征求意見(jiàn)于2014年5月結(jié)束，收到包括澳大利亞質(zhì)量授權(quán)委員會(huì)AQPA、國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)ISPE等權(quán)威機(jī)構(gòu)的諸多建議。與此同時(shí)，中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局于2014年6月17日再次發(fā)布2010版GMP附錄確認(rèn)與驗(yàn)證征求意見(jiàn)稿[3]，其引用新版附錄15草案相關(guān)內(nèi)容和理念，但整體看來(lái)仍與老版附錄15接近。
EU GMP附錄15確認(rèn)與驗(yàn)證[4]修訂版（以下簡(jiǎn)稱(chēng)新版附錄15）終于2015年3月30日頒布，生效日期為2015年10月1日。同年5月26日，中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局也頒布了GMP附錄確認(rèn)與驗(yàn)證[5]（以下簡(jiǎn)稱(chēng)中國(guó)確認(rèn)與驗(yàn)證），要求從2015年12月1日開(kāi)始施行。
新版附錄15相對(duì)于老版本的主要變化有：
參考EUGMP修訂版第Ⅰ部分“人用和獸用藥品良好生產(chǎn)管理規(guī)范”[6]、EU GMP附錄11“計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)”[7]，引入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)議ICH已正式頒布的制藥開(kāi)發(fā)（Q8）[8]、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（Q9）[9]、制藥質(zhì)量體系（Q10）[10]、原料藥開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)（Q11）[11]。
在設(shè)備/系統(tǒng)確認(rèn)流程中，首次將用戶需求說(shuō)明URS、工廠驗(yàn)收測(cè)試FAT、現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收測(cè)試SAT納入其中，作為確認(rèn)的一部分。
工藝驗(yàn)證參考?xì)W盟藥品管理局EMA工藝驗(yàn)證指南 [12,15]，采用持續(xù)的、生命周期方法；清潔驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)基于毒理學(xué)評(píng)價(jià)，毒理學(xué)評(píng)價(jià)參考EMA共線設(shè)施生產(chǎn)不同產(chǎn)品用于風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的健康暴露限度設(shè)定指南[13]。
增加運(yùn)輸驗(yàn)證、包裝驗(yàn)證、分析方法驗(yàn)證相關(guān)內(nèi)容。
本文就新版附錄15與老版附錄15以及中國(guó)確認(rèn)與驗(yàn)證之間的不同要求進(jìn)行簡(jiǎn)要分析。
新版附錄15與2001版對(duì)比淺析
新版附錄15從原來(lái)的11頁(yè)增加到16頁(yè)，目錄對(duì)比如下表1所示：
表1 新版附錄15與老版附錄15目錄對(duì)比表
新版附錄15草
老版附錄15
原則
原則
總則
無(wú)
確認(rèn)與驗(yàn)證的組織與計(jì)劃（8條）
驗(yàn)證計(jì)劃（4條）
包括驗(yàn)證主計(jì)劃的文件編制（10條）
文件（3條）
設(shè)備、廠房設(shè)施與公用工程確認(rèn)階段（14條）
確認(rèn)（10條）
已建立（使用中）設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的確認(rèn)（1條）
再確認(rèn)（2條）
再驗(yàn)證（2條）
工藝驗(yàn)證（32條）
工藝驗(yàn)證（16條）
運(yùn)輸驗(yàn)證（4條）
無(wú)
包裝驗(yàn)證（2條）
無(wú)
公用工程確認(rèn)（3條）
無(wú)
分析方法驗(yàn)證（3條）
無(wú)
清潔驗(yàn)證（15條）
清潔驗(yàn)證（7條）
變更控制（7條）
變更控制（1條）
術(shù)語(yǔ)表（25條）
術(shù)語(yǔ)表（15條）
新版附錄15解決了確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)和產(chǎn)品/工藝相結(jié)合的問(wèn)題，要求將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方式應(yīng)用于藥品的整個(gè)生命周期，并通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法確定驗(yàn)證與確認(rèn)的范圍和程度。用于藥品生產(chǎn)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)按照EU GMP附錄11進(jìn)行驗(yàn)證，并考慮ICH Q8、Q9、Q10、Q11的相關(guān)概念和指導(dǎo)。若可以確保第三方資源經(jīng)過(guò)論證并能充分保證對(duì)數(shù)據(jù)獲取過(guò)程進(jìn)行全程控制，可以采用第三方提供的研究數(shù)據(jù)。該條款很好地適應(yīng)了當(dāng)前制藥行業(yè)的發(fā)展趨勢(shì)。以下從組織與計(jì)劃、文件編制、設(shè)備、廠房設(shè)施和公用系統(tǒng)確認(rèn)階段、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證以及其它方面對(duì)新版附錄15與老版附錄15進(jìn)行簡(jiǎn)要分析。
1.1
組織與計(jì)劃
在驗(yàn)證主計(jì)劃方面，新版附錄15新增要求單獨(dú)匯總現(xiàn)場(chǎng)設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備、工藝以及確認(rèn)與驗(yàn)證的狀態(tài)，并增加并更控制和偏差管理、可接受標(biāo)準(zhǔn)制定的依據(jù)。此外，還提出確認(rèn)與驗(yàn)證策略，術(shù)語(yǔ)“再驗(yàn)證”（revalidation）不再確認(rèn)與驗(yàn)證法規(guī)中出現(xiàn)。新版附錄15再次提到確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)應(yīng)采用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方式，由于在項(xiàng)目階段或商業(yè)生產(chǎn)期間產(chǎn)生的變更而獲得的知識(shí)和理解，應(yīng)再次進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并記錄風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法。新版附錄15章的題目由“驗(yàn)證計(jì)劃”變?yōu)椤按_認(rèn)與驗(yàn)證的組織與計(jì)劃”。確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)需考慮設(shè)備、工藝和產(chǎn)品的生命周期，并按照批準(zhǔn)的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對(duì)驗(yàn)證人員進(jìn)行培訓(xùn)。驗(yàn)證人員組織機(jī)構(gòu)按照制藥質(zhì)量體系確定，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)督。
新版附錄15還強(qiáng)調(diào)，為了確保所獲得數(shù)據(jù)的可信性，應(yīng)對(duì)確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臋z查。
1.2
文件編制
新版附錄15強(qiáng)調(diào)良好文件管理規(guī)范在驗(yàn)證生命周期中對(duì)知識(shí)管理的重要性。所有的驗(yàn)證文件根據(jù)制藥質(zhì)量體系的要求進(jìn)行批準(zhǔn)和授權(quán)。對(duì)于復(fù)雜的驗(yàn)證項(xiàng)目，需明確文件之間的內(nèi)在關(guān)系。在驗(yàn)證方案中明確關(guān)鍵系統(tǒng)、屬性和參數(shù)及其可接受標(biāo)準(zhǔn)。確認(rèn)方案可以組合在一起，如安裝確認(rèn)IQ和運(yùn)行確認(rèn)OQ。如果驗(yàn)證方案由第三方提供，生產(chǎn)企業(yè)在批準(zhǔn)驗(yàn)證方案之前需確認(rèn)方案與公司規(guī)程的適用性和符合性。
對(duì)于已批準(zhǔn)方案的任何變更作為偏差進(jìn)行記錄，并進(jìn)行科學(xué)評(píng)估。超出可接受標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果作為偏差進(jìn)行處理和調(diào)查，并在報(bào)告中討論其對(duì)驗(yàn)證的影響。
關(guān)于驗(yàn)證報(bào)告編寫(xiě)的要求，修訂版沒(méi)有發(fā)生根本性變化。但新版附錄15不再要求參考確認(rèn)/驗(yàn)證方案編寫(xiě)驗(yàn)證報(bào)告，而是要求審核、記錄驗(yàn)證的結(jié)果，并與可接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比。
新版附錄15對(duì)驗(yàn)證步驟放行的要求變得更加靈活，既可以是驗(yàn)證報(bào)告批準(zhǔn)的一部分，也可以是單獨(dú)的總結(jié)文件。進(jìn)行下一步驟的批準(zhǔn)條件有了新的規(guī)定：某些驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)或偏差尚未完全處理，但有文件評(píng)估其對(duì)下一個(gè)活動(dòng)沒(méi)有重要影響，就可以批準(zhǔn)進(jìn)入驗(yàn)證的下一階段。
1.3
設(shè)備、設(shè)施、公用工程和系統(tǒng)的確認(rèn)階段
新版附錄15將編寫(xiě)用戶需求說(shuō)明URS作為確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)的個(gè)步驟。在本階段應(yīng)構(gòu)建藥品質(zhì)量所需要素并將GMP風(fēng)險(xiǎn)降到低。URS是整個(gè)驗(yàn)證生命周期的參考準(zhǔn)則。
設(shè)計(jì)確認(rèn)DQ是確認(rèn)活動(dòng)的第二個(gè)步驟，本部分沒(méi)有太多的變化，僅增加在該階段確認(rèn)用戶需求說(shuō)明URS。新版附錄15新增工廠驗(yàn)收測(cè)試FAT和現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收測(cè)試SAT。當(dāng)整合新的或復(fù)雜技術(shù)的設(shè)備，在供應(yīng)商交付之前，應(yīng)進(jìn)行FAT。如果經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)恼撟C，并且不受運(yùn)輸過(guò)程的影響，文件審核和部分測(cè)試可以在FAT進(jìn)行而無(wú)需再次進(jìn)行。在FAT無(wú)法進(jìn)行的測(cè)試，應(yīng)在SAT進(jìn)行確認(rèn)。
安裝確認(rèn)IQ幾乎沒(méi)有變化，僅新增“確認(rèn)按照預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)正確安裝”。運(yùn)行確認(rèn)OQ，根據(jù)設(shè)備復(fù)雜性，可與IQ合并為安裝/運(yùn)行確認(rèn)IOQ。性能確認(rèn)，在某些情況下性能確認(rèn)PQ可以與運(yùn)行確認(rèn)或工藝驗(yàn)證一同進(jìn)行。新版附錄15新增要求性能確認(rèn)應(yīng)在“壞條件批量”進(jìn)行、取樣頻率應(yīng)經(jīng)過(guò)論證。運(yùn)行（正在使用中）設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的確認(rèn)已被刪除。
1.4
工藝驗(yàn)證
工藝驗(yàn)證一章變化特別大，保留了前瞻性驗(yàn)證和同步驗(yàn)證概念，取消了回顧性驗(yàn)證和再驗(yàn)證概念，增加了傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證[12]、持續(xù)工藝確認(rèn)、混合方法（即傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證和持續(xù)工藝確認(rèn)）和生命周期進(jìn)行中的工藝驗(yàn)證四個(gè)概念。此外，特別強(qiáng)調(diào)工藝驗(yàn)證要求的內(nèi)容應(yīng)與現(xiàn)行歐洲藥品管理局EMA的工藝驗(yàn)證指南[12,14]一同使用。
新版附錄15對(duì)工藝驗(yàn)證范圍進(jìn)行了重新定義，其涵蓋新工藝的初始驗(yàn)證、后續(xù)改進(jìn)工藝驗(yàn)證、場(chǎng)地轉(zhuǎn)移和進(jìn)行中的工藝驗(yàn)證。對(duì)于新產(chǎn)品工藝驗(yàn)證，其應(yīng)包括所有上市的規(guī)格和生產(chǎn)場(chǎng)地；同一產(chǎn)品從一個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地轉(zhuǎn)移到另一個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地或同一場(chǎng)地生產(chǎn)不同產(chǎn)品，當(dāng)存在包括以前驗(yàn)證內(nèi)容的知識(shí)，驗(yàn)證批次數(shù)量可以通過(guò)歸類(lèi)方法（bracketing approach）適當(dāng)減少。對(duì)于老產(chǎn)品生產(chǎn)場(chǎng)地轉(zhuǎn)移，生產(chǎn)工藝與控制應(yīng)符合上市授權(quán)，并符合當(dāng)前對(duì)該產(chǎn)品類(lèi)型所期望的許可標(biāo)準(zhǔn)，如果需要的話，可能需要提交上市授權(quán)變更。
關(guān)于工藝驗(yàn)證批量，通常與商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)批量一致，也可以采用其它批量，但需要經(jīng)過(guò)論證。新版附錄15要求所有產(chǎn)品在開(kāi)發(fā)階段的工藝資料應(yīng)可在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)查閱，并將其作為驗(yàn)證活動(dòng)的基礎(chǔ)。在進(jìn)行工藝驗(yàn)證批次生產(chǎn)前應(yīng)對(duì)關(guān)鍵原輔料和包裝材料供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)，否則應(yīng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則進(jìn)行論證并記錄。如果使用設(shè)計(jì)空間[8]，則作為設(shè)計(jì)空間論證的基礎(chǔ)工藝知識(shí)特別重要，數(shù)字模型開(kāi)發(fā)的知識(shí)應(yīng)用來(lái)確認(rèn)工藝受控狀態(tài)。工藝驗(yàn)證生產(chǎn)批次可放行銷(xiāo)售，但需預(yù)先規(guī)定，且應(yīng)確保產(chǎn)品符合藥品生產(chǎn)管理規(guī)范、驗(yàn)證驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)、連續(xù)工藝驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)和上市授權(quán)。
當(dāng)出現(xiàn)對(duì)患者利益存在很大風(fēng)險(xiǎn)的情況時(shí)，可能接受使用同步驗(yàn)證的工藝驗(yàn)證方法，但進(jìn)行同步驗(yàn)證的決定必須經(jīng)過(guò)論證，在驗(yàn)證主計(jì)劃中記錄，并由授權(quán)人員批準(zhǔn)。如果已經(jīng)采用同步驗(yàn)證的方式，應(yīng)有足夠的數(shù)據(jù)支持產(chǎn)品均一性的結(jié)論并且符合規(guī)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證結(jié)果和結(jié)論應(yīng)正式記錄，質(zhì)量授權(quán)人認(rèn)證該批次產(chǎn)品前應(yīng)收到該文件。
傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證是在日常生產(chǎn)條件下生產(chǎn)若干批次產(chǎn)品以確認(rèn)其重現(xiàn)性。工藝驗(yàn)證批次和取樣數(shù)量基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，建立允許的正常變化范圍和趨勢(shì)，并提供足夠的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估。在不違反以上原則的基礎(chǔ)上，新版附錄15接受連續(xù)三個(gè)批次的工藝驗(yàn)證，但需要后續(xù)批次獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行補(bǔ)充，這些后續(xù)批次作為持續(xù)工藝驗(yàn)證活動(dòng)的一部分。
關(guān)于工藝驗(yàn)證方案，新版附錄15與老版附錄15區(qū)別不大，但增加了關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)及其可接受標(biāo)準(zhǔn)信息，并應(yīng)記錄驗(yàn)證過(guò)程中將被調(diào)查和監(jiān)測(cè)的其它非關(guān)鍵質(zhì)量屬性或工藝參數(shù)及其理由；要求進(jìn)行中間工藝控制，說(shuō)明選擇控制的工藝參數(shù)的原因。
持續(xù)工藝驗(yàn)證內(nèi)容參考EMA工藝驗(yàn)證指南[12]，使用持續(xù)工藝驗(yàn)證方法的前提是該產(chǎn)品采用質(zhì)量源于設(shè)計(jì) [8]方法開(kāi)發(fā)、并已科學(xué)建立高度保證質(zhì)量的日常工藝控制。需規(guī)定工藝驗(yàn)證體系，物料屬性、關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)基于科學(xué)的控制策略確認(rèn)產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)[10]，可使用過(guò)程分析技術(shù)PAT和多變量統(tǒng)計(jì)工藝控制MSPC作為控制策略的工具，同時(shí)企業(yè)應(yīng)確定并論證證明高保證水平所需的批次數(shù)量，在該水平下，工藝能始終如一地交付優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。
若從生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和歷史數(shù)據(jù)可以獲得大量產(chǎn)品和工藝的知識(shí)和理解，可采用傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證方式和持續(xù)工藝驗(yàn)證混合方法。EMA工藝驗(yàn)證指南[12]要求在申報(bào)文件上提供使用混合方法的論證并明確在哪個(gè)生產(chǎn)步驟采用混合方法。
生命周期進(jìn)行中的工藝驗(yàn)證，又稱(chēng)為“連續(xù)工藝驗(yàn)證”，是規(guī)范工藝驗(yàn)證后對(duì)工藝性能的監(jiān)測(cè)，確保在產(chǎn)品生命周期中生產(chǎn)工藝維持在受控狀態(tài)，其與美國(guó)FDA《工藝驗(yàn)證指南：一般原則和規(guī)范》[14]的要求一致。由于在產(chǎn)品生命周期的任何時(shí)間點(diǎn)對(duì)工藝的理解水平和工藝性能可能發(fā)生變化，應(yīng)對(duì)進(jìn)行中的工藝驗(yàn)證的范圍和頻率進(jìn)行定期審核和修改。同樣地，持續(xù)工藝驗(yàn)證應(yīng)按照已經(jīng)批準(zhǔn)的方案實(shí)施，并編寫(xiě)相應(yīng)報(bào)告記錄獲得的結(jié)果。隨著時(shí)間的推移，需要考慮變更的積累以及任何額外措施的需求，如增加取樣。如果產(chǎn)品生命周期中單次變更或連續(xù)積累的變更可能會(huì)影響工藝的驗(yàn)證狀態(tài)，則應(yīng)考慮使用持續(xù)工藝驗(yàn)證。繼新版附錄15草案頒布之后，于2014年2月27日EMA頒布工藝驗(yàn)證指南，其更名《成品工藝驗(yàn)證指南——將要提交給藥政機(jī)構(gòu)的信息和數(shù)據(jù)》[15]，其引用了新版附錄15草案術(shù)語(yǔ)，如將“連續(xù)工藝驗(yàn)證”改為“進(jìn)行中的工藝驗(yàn)證”，使兩者的術(shù)語(yǔ)高度一致，該指南于2014年8月27日生效。
1.5
清潔驗(yàn)證
新版附錄15對(duì)清潔驗(yàn)證中的一些問(wèn)題進(jìn)行了規(guī)范，如設(shè)備分組，近幾年這個(gè)做法已經(jīng)成為制藥行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)。目視檢查清潔，僅此一項(xiàng)作為標(biāo)準(zhǔn)不可接受，目前行業(yè)接受的可接受標(biāo)準(zhǔn)一般是1/1000劑量和10ppm。
可能需要在每個(gè)批次完成后通過(guò)進(jìn)行中的驗(yàn)證（ongoing verificaiton）進(jìn)行清潔驗(yàn)證，同時(shí)需要評(píng)估從驗(yàn)證中獲得的數(shù)據(jù)足以支持設(shè)備達(dá)到清潔這一結(jié)論。這與歐盟委員會(huì)于2014年8月13日頒布的EU GMP部分第五章“生產(chǎn)”[6]關(guān)于交叉污染的預(yù)防措施相一致。
清潔驗(yàn)證需考慮自動(dòng)化程度，如果使用自動(dòng)化過(guò)程，應(yīng)對(duì)公用工程操作范圍進(jìn)行確認(rèn)。新版附錄15要求對(duì)人工清潔進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定影響清潔效果的可變因素，并對(duì)辨識(shí)的可變因素，采用差情況進(jìn)行清潔驗(yàn)證。而當(dāng)前行業(yè)的做法是對(duì)所有的清潔驗(yàn)證進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
關(guān)于產(chǎn)品殘留限度，附錄15草案要求基于毒理評(píng)價(jià)確定產(chǎn)品的日允許暴露量PDE[13]，對(duì)選定的PDE數(shù)值需進(jìn)行論證。但是，新版附錄15終定稿不再體現(xiàn)PDE，而是直接引用EMA共線設(shè)施生產(chǎn)不同產(chǎn)品用于風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的健康暴露限度設(shè)定指南[13]，并注解不適用的情況：如大分子和多肽在極端pH和/或高溫條件下會(huì)發(fā)生降解和變性，從而失去藥物活性，這種情況就不適合進(jìn)行毒性評(píng)估；另外如果測(cè)量特性的產(chǎn)品殘留不現(xiàn)實(shí)，那么可以選擇測(cè)試其它代表性參數(shù)如總有機(jī)碳TOC和電導(dǎo)率等。同時(shí)，應(yīng)確認(rèn)所有使用的清潔劑能夠被清除?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)還應(yīng)考慮工藝設(shè)備鏈中多個(gè)設(shè)備的潛在積累影響。
新版附錄15要求考慮設(shè)備清潔前存放時(shí)間（即臟設(shè)備保持時(shí)間）和設(shè)備清潔后到使用前時(shí)間（即潔凈設(shè)備保持時(shí)間）。進(jìn)行階段性生產(chǎn)，考慮同品種不同批次之間的簡(jiǎn)單清潔，并考慮階段性生產(chǎn)的大時(shí)間間隔和批次數(shù)量，并進(jìn)行清潔驗(yàn)證。
清潔驗(yàn)證采用壞情況產(chǎn)品，對(duì)壞情況的選擇進(jìn)行論證并評(píng)估新產(chǎn)品對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地的影響。壞情況的選擇需考慮溶解性、可清潔性、毒性和效價(jià)強(qiáng)度。
新版附錄15還對(duì)取樣位置、取樣位置選擇原理進(jìn)行規(guī)范，雖然這早已成為制藥行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)。在清潔的后階段根據(jù)取樣位置進(jìn)行擦拭取樣、淋洗取樣或其它方法，取樣方法的回收率應(yīng)符合要求，從法規(guī)上對(duì)取樣方法和回收率進(jìn)行了規(guī)定。
關(guān)于清潔驗(yàn)證次數(shù)，其基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定。對(duì)于研究用藥或不經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品，可能需要在每個(gè)批次完成后通過(guò)清潔確認(rèn)，當(dāng)前行業(yè)通常的做法就是驗(yàn)證清潔工藝性能。如果清潔驗(yàn)證證明無(wú)效或不適合某些設(shè)備，那么應(yīng)使用專(zhuān)用設(shè)備。
1.6
其它方面
新版附錄15增加了運(yùn)輸驗(yàn)證、包裝驗(yàn)證、公用工程驗(yàn)證、分析方法驗(yàn)證相關(guān)內(nèi)容，對(duì)再確認(rèn)和變更控制進(jìn)行修訂，新增了部分術(shù)語(yǔ)。
在運(yùn)輸驗(yàn)證一章中，新版附錄15要求按照上市授權(quán)MA、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)文件或生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的運(yùn)輸條件對(duì)成品藥、研究用藥品、半成品和樣品進(jìn)行運(yùn)輸。影響運(yùn)輸驗(yàn)證的因素廣泛，如運(yùn)輸路線、季節(jié)變化、溫度、濕度、震動(dòng)、處理、運(yùn)輸延遲、數(shù)據(jù)記錄儀故障、產(chǎn)品敏感性等，應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
因包裝、設(shè)備工藝參數(shù)變化可能影響包裝的完整性及其功能，故要求對(duì)內(nèi)包裝工藝進(jìn)行驗(yàn)證，需確定如溫度、機(jī)械速度、密封壓力等關(guān)鍵部件參數(shù)或其它因素。
新版附錄15將公用工程確認(rèn)單獨(dú)列出，要求按照新版附錄15第三章的確認(rèn)步驟對(duì)公用工程進(jìn)行確認(rèn)。確認(rèn)的周期和范圍應(yīng)能反映季節(jié)變化及其預(yù)期用途。同樣要求對(duì)公用工程系統(tǒng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以降低故障風(fēng)險(xiǎn)。
在分析方法驗(yàn)證方面，新版附錄15未涉及中間產(chǎn)品或終成品的分析方法，僅要求對(duì)在確認(rèn)、驗(yàn)證或清潔過(guò)程中所使用的分析方法進(jìn)行驗(yàn)證，并需規(guī)定適當(dāng)?shù)臋z測(cè)限和定量限，可參考EU GMP部分第六“質(zhì)量控制”[6]相關(guān)內(nèi)容。產(chǎn)品微生物檢測(cè)方法和潔凈室表面微生物檢測(cè)方法均應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，確保檢測(cè)的產(chǎn)品和消毒劑不影響結(jié)果。
關(guān)于再確認(rèn)，新版附錄15采用術(shù)語(yǔ)“再確認(rèn)”，而老版附錄15則使用術(shù)語(yǔ)“再驗(yàn)證”。新版附錄15要求按照一定的頻率對(duì)廠房設(shè)施、公用工程、系統(tǒng)、設(shè)備進(jìn)行評(píng)價(jià)，確保其處于控制狀態(tài)。當(dāng)需要額外的再確認(rèn)并在指定的時(shí)間周期內(nèi)實(shí)施，需對(duì)周期進(jìn)行論證并確定評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)評(píng)估變更的可能性。對(duì)于如設(shè)備清潔的人工過(guò)程，應(yīng)在論證的周期內(nèi)確保過(guò)程持續(xù)有效。
新版附錄15要求變更過(guò)程應(yīng)在制藥質(zhì)量體系中進(jìn)行管理，且強(qiáng)調(diào)變更過(guò)程是技術(shù)管理的重要組成部分。對(duì)在產(chǎn)品生命周期可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或重現(xiàn)性的原輔料、產(chǎn)品組分、工藝、設(shè)備、廠房、產(chǎn)品限度、生產(chǎn)或檢測(cè)方法、批量、設(shè)計(jì)空間的計(jì)劃內(nèi)變更或其它變更，應(yīng)書(shū)面確定即將采取的措施。如果采用設(shè)計(jì)空間，應(yīng)按照在上市授權(quán)中已經(jīng)注冊(cè)的設(shè)計(jì)空間考慮變更對(duì)設(shè)計(jì)空間的影響，以及是否需要藥政機(jī)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估。采用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)價(jià)計(jì)劃內(nèi)變更，以確定對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、制藥質(zhì)量體系、記錄、法規(guī)狀態(tài)、校準(zhǔn)、維護(hù)及其它系統(tǒng)的潛在影響，從而避免非預(yù)期的結(jié)果，并為必要的工藝驗(yàn)證或再確認(rèn)做準(zhǔn)備。變更應(yīng)經(jīng)過(guò)授權(quán)批準(zhǔn)。實(shí)施變更后，應(yīng)對(duì)變更的有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)，確認(rèn)已經(jīng)成功進(jìn)行變更。
與老版附錄15相比，新版附錄15增加14個(gè)新術(shù)語(yǔ)，包括分類(lèi)方式、生命周期、連續(xù)工藝驗(yàn)證、進(jìn)行中的工藝驗(yàn)證、控制策略、產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)、關(guān)鍵工藝參數(shù)、質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性、模擬產(chǎn)品、設(shè)計(jì)空間、控制狀態(tài)、知識(shí)管理、傳統(tǒng)方法。
小結(jié)
EU GMP附錄15確認(rèn)與驗(yàn)證相比其原始版本，整合了當(dāng)前國(guó)際藥品管理方面很多熱點(diǎn)，如質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、知識(shí)管理、制藥質(zhì)量體系、產(chǎn)品生命周期、設(shè)計(jì)空間、質(zhì)量源于設(shè)計(jì)等理念，在工藝驗(yàn)證和清潔驗(yàn)證方面也有新的要求和規(guī)范。中國(guó)2010版GMP確認(rèn)與驗(yàn)證充分參考了EU GMP新版附錄15，順應(yīng)了制藥行業(yè)發(fā)展需求，與國(guó)際主流進(jìn)一步接軌。
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