馬庫什化合物權(quán)利要求支持的判斷
流感是一種由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，患者可能發(fā)生肺炎、支氣管炎、鼻竇炎等并發(fā)癥造成住院甚至死亡。
瑪巴洛沙韋是20年來首創(chuàng)的新作用機制的抗流感病毒新藥，其由日本鹽野義制藥株式會社開發(fā)，隨后，羅氏制藥加入該藥物的研究和推廣工作。2018年2月和10月，其先后在日本和美國獲批上市;2021年4月，中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)瑪巴洛沙韋(中文商品名：速福達(dá)®，英文商品名Xofluza®)上市，適應(yīng)癥為12周歲及以上急性無并發(fā)癥的流感患者。
瑪巴洛沙韋是前體藥物，在生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)巴洛沙韋，發(fā)揮抗流感病毒的活性。與靶向神經(jīng)氨酸酶的抗流感藥物，如奧司他韋等不同，巴洛沙韋是作為流感病毒的帽依賴核酸內(nèi)切酶抑制劑而抑制病毒復(fù)制的，能夠在流感病毒自我繁殖的早期發(fā)揮藥效。上述全新的作用機制，使得該藥物能夠在24小時內(nèi)起效，縮短傳染期并大幅度減少流感癥狀持續(xù)時間，因此，瑪巴洛沙韋是目前獲批治療流感的首個、也是唯一一個單劑量口服藥物，在整個治療周期只需服藥一次，為患者帶來了更為便捷、有效的治療方案。
在藥物研發(fā)的過程中，專利權(quán)人鹽野義制藥株式會社隨著其研究過程的逐步深入，陸續(xù)提出了一系列專利申請，圍繞核心活性成分構(gòu)建了相對嚴(yán)密的化合物專利布局。自2018年以來，多家國內(nèi)制藥企業(yè)向上述系列專利發(fā)起挑戰(zhàn)。其中，本案涉及請求人劉某于2019年10月30日針對名稱為“被取代的多環(huán)性氨基甲?；拎ね苌锏那八?rdquo;(專利號：ZL201180056716.8)的發(fā)明專利提出無效宣告請求。國家知識產(chǎn)權(quán)局經(jīng)審理，于2021年1月7日發(fā)文作出第47328號無效宣告請求審查決定，在授權(quán)公告文本的基礎(chǔ)上維持該專利權(quán)有效。
該案的審理焦點之一為馬庫什化合物權(quán)利要求能否得到說明書的支持，該問題亦是藥物化合物領(lǐng)域?qū)＠麩o效案件中一直以來的基本問題和難點問題。
案情聚焦
涉案專利的權(quán)利要求1涉及如圖1所示的通式化合物，其中, PR為選自-C(=O)-PR0、-C(=O)-PR1……的前藥基團、R1a和R2a均為氫;R3a為氫、可被鹵素、氰基等取代的低級烷基;B1為NR7a，以及B2為CR5aR6a，R5a和R6a均為氫……R3a和R6a可與相鄰的原子一起形成5~7元的雜環(huán)……
由于請求人錨定的目標(biāo)是藥物活性成分瑪巴洛沙韋，如圖1所示，其結(jié)構(gòu)中有一個三環(huán)稠合結(jié)構(gòu);而涉案專利的權(quán)利要求1在相應(yīng)位置的概括是一個兩環(huán)稠合結(jié)構(gòu)，并在定義中限定了R3a與B2位置上的取代基R6a可以不成環(huán)，或者一起形成5~7元的雜環(huán)。因此，該案最主要的爭議焦點為，權(quán)利要求1的定義中有關(guān)成環(huán)的概括能否獲得說明書的支持，這也是請求人在后續(xù)訴訟過程中唯一堅持的理由。
判斷請求人的上述理由是否成立，首先需要對說明書公開的內(nèi)容進(jìn)行全面考察。
涉案專利是在其在先發(fā)明的基礎(chǔ)上進(jìn)行的進(jìn)一步研究，具體而言，是將在先發(fā)明中的化合物作為母體化合物，對其進(jìn)行“前藥化”，從而達(dá)到在向生物體施與后，所述前藥化合物在體內(nèi)被吸收而轉(zhuǎn)化為母體化合物，從而發(fā)揮其帽依賴性核酸內(nèi)切酶抑制活性的技術(shù)效果。(見圖2)
請求人有關(guān)權(quán)利要求得不到說明書支持的具體理由主要集中于涉案專利保護(hù)的前藥化合物能否制備以及具備聲稱的帽依賴性核酸內(nèi)切酶抑制活性。
該問題的確認(rèn)很大程度上依賴于母體化合物的制備和活性結(jié)果，這是因為，涉案專利中前藥化合物的制備是通過將母體化合物的羥基轉(zhuǎn)化為前藥基團而實現(xiàn)的;并且在評估化合物活性時，由于需要生物體的轉(zhuǎn)化，只可能在體內(nèi)實驗中使用前藥化合物，而在體外試驗中，則使用母體化合物作為試驗材料。
因此，有關(guān)支持的考察應(yīng)當(dāng)按照以下幾個層次展開：(1)有關(guān)母體化合物的制備和效果，說明書提供了何種教導(dǎo)和具體試驗結(jié)論?本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠從中概括出化合物的構(gòu)效關(guān)系是怎樣的?(2)本領(lǐng)域技術(shù)人員按照說明書的教導(dǎo)，能否將母體化合物轉(zhuǎn)化，以制得權(quán)利要求1的前藥化合物?(3)前藥化合物能否在生物體內(nèi)順利轉(zhuǎn)化為母體化合物?
針對第一個層次，通過對說明書提供的母體化合物的通用制備方法、體外效果測試方法，以及上千個母體化合物制備例和效果例進(jìn)行分析后可知，其中包括了一些三環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物，并且其環(huán)原子的數(shù)目以及其中的雜原子的個數(shù)和種類具有一定的代表性。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員在說明書上述教導(dǎo)的基礎(chǔ)上，能夠設(shè)計出三環(huán)結(jié)構(gòu)的母體化合物的合理制備方案，并進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)。更重要的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以勾勒出專利化合物的構(gòu)效關(guān)系，即權(quán)利要求1中的通式所表示的二環(huán)結(jié)構(gòu)是基本核結(jié)構(gòu)，是所述化合物具有帽依賴性內(nèi)切核酸酶抑制活性的母核，而其他位置取代基的變化基本不會對該活性是否存在產(chǎn)生影響。
盡管請求人試圖提供證據(jù)證明，權(quán)利要求1范圍內(nèi)存在如圖3所示不能被合成的具體化合物，但除了該證據(jù)因真實性存疑而不能單獨作為定案依據(jù)之外，需要特別指出的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員在面對化學(xué)領(lǐng)域常見的馬庫什類型權(quán)利要求時，有能力將一些明顯超出本領(lǐng)域常規(guī)認(rèn)知的情形排除在權(quán)利要求的保護(hù)范圍之外。具體到本案中R3a和R6a成環(huán)的情況，本領(lǐng)域技術(shù)人員會從合理性出發(fā)，考慮環(huán)的結(jié)構(gòu)和電子排布與整個環(huán)系的關(guān)系，因不符合化學(xué)領(lǐng)域的基本常識而不能穩(wěn)定存在或根本無法制得的“虛擬”化合物將會被合理排除在保護(hù)范圍之外。
為了證明“涉案專利說明書中唯一一個具備三環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物No.682的數(shù)據(jù)是錯誤的，涉案專利說明書實際上并未提供任何有關(guān)三環(huán)化合物的效果例”，請求人使用了專利權(quán)人所申請的在后發(fā)明在歐洲的審查過程文件作為證據(jù)。該證據(jù)確實記載了 “專利權(quán)人承認(rèn)，No.682化合物的試驗結(jié)果IC50為0.0197μM，EC50為0.0035μM是筆誤”，但同時也解釋了這組活性數(shù)據(jù)實際上應(yīng)當(dāng)屬于化合物No.684.“該化合物與化合物682構(gòu)成一對非對映異構(gòu)體，化合物682的值實際上為104nM”。顯然，如果僅看到專利權(quán)人承認(rèn)筆誤的存在而選擇性忽略其澄清后的內(nèi)容，這并非本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)秉持的對技術(shù)事實的合理客觀認(rèn)知。
針對第二個層次，同樣地，除了通用制備方法之外，說明書還提供了幾百個由母體轉(zhuǎn)化物轉(zhuǎn)化為前藥化合物的具體制備例。
至于第三個層次，即前藥化合物的藥理活性。首先，基于本專利的發(fā)明目的，前藥化合物與母體化合物的結(jié)構(gòu)差別僅在于-PR基團和-OH，圖2式I中的“PR”基團是通過在生物體內(nèi)的生理條件下由藥物代謝酶、水解酶、胃酸、腸內(nèi)細(xì)菌等引起的分解反應(yīng)、而轉(zhuǎn)換為圖2式(II)中的-OH基，進(jìn)而以母體化合物形式在體內(nèi)發(fā)揮藥理活性。如前所述，請求人提交的藥物化學(xué)領(lǐng)域的公知常識性書籍中，也記載了對羥基進(jìn)行前藥化修飾的理論基礎(chǔ)和一些具體方式。進(jìn)一步地，說明書相關(guān)試驗例8中通過測定分別對小鼠或大鼠施與母體化合物和前藥化合物后藥物血漿濃度變化，也進(jìn)一步證實了前藥化合物能夠經(jīng)生物體轉(zhuǎn)化為母體化合物的結(jié)論。綜合以上內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員沒有理由懷疑權(quán)利要求1所定義的前藥基團-PR存在無法經(jīng)體內(nèi)轉(zhuǎn)化為-OH的困難。
因此，請求人主張的權(quán)利要求1得不到說明書支持的理由不能成立。
啟示與思考
構(gòu)效關(guān)系通常是化合物發(fā)明中最為本領(lǐng)域技術(shù)人員所關(guān)注的內(nèi)容，也是解決諸如創(chuàng)造性、支持、公開充分等常見問題的最主要突破口。在確定構(gòu)效關(guān)系時，首先需要聚焦于專利說明書本身提供的信息，著重考慮發(fā)明對現(xiàn)有技術(shù)的貢獻(xiàn)即發(fā)明核心所在、權(quán)利要求中取代基定義本身的寬窄、權(quán)利要求限定范圍內(nèi)的化合物相互之間的結(jié)構(gòu)差異大小、說明書實施例的具體化合物，特別是進(jìn)行了活性試驗的那些化合物的代表性等等。需要注意的是，所謂結(jié)構(gòu)差異的大小是相對的，在判斷時，除了本領(lǐng)域技術(shù)人員的常規(guī)知識之外，更需要結(jié)合申請日當(dāng)時現(xiàn)有技術(shù)的狀況進(jìn)行分析推理。
該案中，通過對以上內(nèi)容進(jìn)行綜合考察，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以總結(jié)出的化合物構(gòu)效關(guān)系是，權(quán)利要求1中的通式所表示的二環(huán)結(jié)構(gòu)是基本核結(jié)構(gòu)，而其他位置取代基的變化基本不會對該活性是否存在產(chǎn)生影響。盡管請求人使用了專利權(quán)人在后發(fā)明在歐洲的審查過程文件作為證據(jù)，試圖證明專利權(quán)人曾經(jīng)自認(rèn)“通式中某些位置上的少量改變就可能對活性產(chǎn)生難以預(yù)見的影響”，以此說明本專利屬于構(gòu)效關(guān)系密切、可預(yù)測性低的情形，但是，專利權(quán)人此時討論的構(gòu)效關(guān)系是建立在在后發(fā)明本身的結(jié)構(gòu)特點、現(xiàn)有技術(shù)的狀況以及所取得技術(shù)效果的基礎(chǔ)上的，并不能認(rèn)為這一觀點必然適用于衡量涉案專利化合物的結(jié)構(gòu)和技術(shù)效果。
因此，在判斷權(quán)利要求能否獲得說明書支持時，應(yīng)當(dāng)考慮說明書的全部內(nèi)容，而不是僅限于具體實施方式。對于化學(xué)領(lǐng)域的馬庫什通式這種高度概括的權(quán)利要求類型而言，則更要體現(xiàn)“從所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員的視角出發(fā)，立足于申請日的現(xiàn)有技術(shù)水平，結(jié)合說明書的內(nèi)容進(jìn)行綜合判斷”的思路。
中企檢測認(rèn)證網(wǎng)提供iso體系認(rèn)證機構(gòu)查詢，檢驗檢測、認(rèn)證認(rèn)可、資質(zhì)資格、計量校準(zhǔn)、知識產(chǎn)權(quán)貫標(biāo)一站式行業(yè)企業(yè)服務(wù)平臺。中企檢測認(rèn)證網(wǎng)為檢測行業(yè)相關(guān)檢驗、檢測、認(rèn)證、計量、校準(zhǔn)機構(gòu)，儀器設(shè)備、耗材、配件、試劑、標(biāo)準(zhǔn)品供應(yīng)商，法規(guī)咨詢、標(biāo)準(zhǔn)服務(wù)、實驗室軟件提供商提供包括品牌宣傳、產(chǎn)品展示、技術(shù)交流、新品推薦等全方位推廣服務(wù)。這個問題就給大家解答到這里了，如還需要了解更多專業(yè)性問題可以撥打中企檢測認(rèn)證網(wǎng)在線客服13550333441。為您提供全面檢測、認(rèn)證、商標(biāo)、專利、知識產(chǎn)權(quán)、版權(quán)法律法規(guī)知識資訊，包括商標(biāo)注冊、食品檢測、第三方檢測機構(gòu)、網(wǎng)絡(luò)信息技術(shù)檢測、環(huán)境檢測、管理體系認(rèn)證、服務(wù)體系認(rèn)證、產(chǎn)品認(rèn)證、版權(quán)登記、專利申請、知識產(chǎn)權(quán)、檢測法、認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)等信息，中企檢測認(rèn)證網(wǎng)為檢測認(rèn)證商標(biāo)專利從業(yè)者提供多種檢測、認(rèn)證、知識產(chǎn)權(quán)、版權(quán)、商標(biāo)、專利的轉(zhuǎn)讓代理查詢法律法規(guī)，咨詢輔導(dǎo)等知識。
本文內(nèi)容整合網(wǎng)站：中國政府網(wǎng)、百度百科、搜狗百科、360百科、知乎、市場監(jiān)督總局 、國家知識產(chǎn)權(quán)局
免責(zé)聲明：本文部分內(nèi)容根據(jù)網(wǎng)絡(luò)信息整理，文章版權(quán)歸原作者所有。向原作者致敬！發(fā)布旨在積善利他，如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題，請跟我們聯(lián)系刪除并致歉！
