前言
立普妥(Lipitor，通用名為阿托伐他汀鈣片)，1997年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，以及冠心病和腦中風(fēng)的防治。自上市以來，立普妥取得了巨大的商業(yè)成就，截至2018年，立普妥累計為輝瑞公司帶來了1644.3億美元的收入[1]。
本文涉及的案例系立普妥水合物晶型專利，本文通過梳理和分析立普妥水合物晶型專利的無效及行政訴訟案件，以期為化學(xué)產(chǎn)品類發(fā)明專利的說明書充分公開提供撰寫啟示。
關(guān)鍵詞：立普妥 水合物晶型 說明書充分公開
一、案情簡介
（一）本專利基本信息
立普妥晶型專利的專利名稱為“結(jié)晶[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半鈣鹽”，專利號為“96195564.3”(下稱本專利)，專利權(quán)人為沃尼爾·朗伯公司(下稱沃尼爾公司或?qū)＠麢?quán)人)，本專利申請日為1996年7月8日，授權(quán)公告日為2002年7月10日。
（二）本專利授權(quán)時權(quán)利要求（部分）
本專利授權(quán)時權(quán)利要求1為“含1-8 摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，其特征在于，有以下研磨2分鐘后測量的根據(jù)2θ、d-面間距和大于20%的相對強(qiáng)度表示的X-射線粉末衍射圖，使用CuKa射線測量：
”。
本專利授權(quán)時權(quán)利要求2為“權(quán)利要求1的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，其特征在于，有以下固態(tài)13C核磁共振譜，其中化學(xué)位移以ppm表示：
”。
本專利授權(quán)時權(quán)利要求3為“根據(jù)權(quán)利要求1的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，其中I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物為三水合物”。
（三）本專利無效宣告情況
北京嘉林藥業(yè)股份有限公司(下稱嘉林藥業(yè))于2007年6月12日針對本專利向國家知識產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委員會(下稱復(fù)審委)提起無效宣告請求，案件編號為4W01774.嘉林藥業(yè)于2008年5月16日再次針對本專利向復(fù)審委提起無效宣告請求，案件編號為4W02166.
張楚于2007年8月28日針對本專利向復(fù)審委提起無效宣告請求，案件編號為4W01891.
復(fù)審委經(jīng)審理認(rèn)為“說明書對權(quán)利要求1-3中保護(hù)的結(jié)晶產(chǎn)品的公開未充分到本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)的程度，不符合專利法第26條第3款的規(guī)定。在此基礎(chǔ)上，保護(hù)包含權(quán)利要求1-3所述含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的藥物組合物的權(quán)利要求4-9、保護(hù)權(quán)利要求1-3所述含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的制備方法的權(quán)利要求10-24也不符合專利法第26條第3款的規(guī)定”，2009年6月17日復(fù)審委針對4W01774、4W02166和4W01891作出一份無效決定，即第13582號無效決定[2]，宣告本專利全部無效。
（四）無效宣告行政訴訟一審
專利權(quán)人不服第13582號無效決定，向北京市第一中級人民法院(下稱一審法院)提起訴訟，一審法院于2009年11月9日受理該案，案號為(2009)一中知行初字第2710號(下稱2710號案)[3]，于2010年1月21日進(jìn)行了公開審理，一審法院審理認(rèn)為“本專利說明書既未對得到的化合物的含水量進(jìn)行確認(rèn)，也未對含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD進(jìn)行實驗驗證，因此說明書對權(quán)利要求1-3中保護(hù)的結(jié)晶產(chǎn)品的公開，未充分達(dá)到本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)的程度，不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定。在此基礎(chǔ)上，保護(hù)包含權(quán)利要求1-3所含1-8摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的藥物組合物的權(quán)利要求4-9、保護(hù)權(quán)利要求1-3所述含1-8摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的制備方法的權(quán)利要求10-24也不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定”，據(jù)此一審法院于2010年5月14日作出了一審判決，判決維持第13582號無效決定。
（五）無效宣告行政訴訟二審
專利權(quán)人不服2710號案，向北京市高級人民法院(下稱二審法院)提起上訴，二審法院于2010年12月8日受理，案號為(2010)高行終字第1489號(下稱1489號案)[4]，于2011年11月14日、2011年12月5日進(jìn)行了公開審理，二審法院審理認(rèn)為“復(fù)審委在未對本發(fā)明要解決的技術(shù)問題進(jìn)行整體考慮的情況下，作出本專利公開不充分、本專利權(quán)利要求3不符合專利法第二十六條第三款規(guī)定的相關(guān)認(rèn)定顯屬不當(dāng)”，據(jù)此二審法院于2012年5月15日作出撤銷第2710號案判決，撤銷第13582號無效決定。
（六）無效宣告行政訴訟再審
復(fù)審委、嘉林藥業(yè)不服1489號案，向最高人民法院(下稱再審法院)申請再審，再審法院于2013年12月11日作出(2013)知行字第16號行政裁定，提審本案，案號為(2014)行提字第8號[5]，并于2013年10月20日進(jìn)行了公開審理，再審法院審理認(rèn)為“判斷是否符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定時，需要考慮發(fā)明解決的技術(shù)問題，如果說明書給出了技術(shù)手段，但本領(lǐng)域技術(shù)人員采用該手段不能解決發(fā)明所要解決的技術(shù)問題，同樣不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定。但需要考慮發(fā)明解決的技術(shù)問題不意味著首先且必須考慮發(fā)明解決的技術(shù)問題，如果一個發(fā)明的技術(shù)方案本身都無法實現(xiàn)，顯然已經(jīng)不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定，這時候再考慮發(fā)明要解決的技術(shù)問題已經(jīng)沒有實際意義。因此，技術(shù)方案的再現(xiàn)和是否解決了技術(shù)問題、產(chǎn)生了技術(shù)效果的評價之間，存在著先后順序上的邏輯關(guān)系，應(yīng)首先確認(rèn)本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)說明書公開的內(nèi)容是否能夠?qū)崿F(xiàn)該技術(shù)方案，然后再確認(rèn)是否解決了技術(shù)問題、產(chǎn)生了技術(shù)效果，在不對技術(shù)方案本身是否可以實現(xiàn)作出確認(rèn)的前提下，其與現(xiàn)有技術(shù)相比是否能夠解決相應(yīng)的技術(shù)問題，并實現(xiàn)有益的技術(shù)效果均無從談起”，再審法院于2015年4月16日撤銷1489號二審判決，維持2710號一審判決。
二、案情詳解
（一）第13582號無效決定中說明書是否充分公開所涉及的兩個爭議焦點(diǎn)
本專利權(quán)利要求1-3保護(hù)一種含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，其通過兩種表征方式對所述結(jié)晶水合物進(jìn)行了定義：(1)組成，即，含1-8摩爾(或3摩爾)水的阿托伐他汀水合物;(2)表征其微觀結(jié)構(gòu)的XPRD和13C NMR數(shù)據(jù)。
嘉林藥業(yè)認(rèn)為，說明書中未充分公開本專利權(quán)利要求中含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。其主要理由為：(1)權(quán)利要求保護(hù)含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，其中包括8種I型結(jié)晶，但說明書沒有驗證這8種I型結(jié)晶水合物具有相同的XPRD和13C NMR;(2)無論基于說明書的一般性公開還是基于實施例的公開，本領(lǐng)域技術(shù)人員都難以制備得到含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。
專利權(quán)人認(rèn)為，說明書公開了本專利含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的結(jié)構(gòu)及其解析數(shù)據(jù)，公開了其制備方法、制備實施例及其有益效果。反證9表明，水合物晶體中的水可以以結(jié)晶水的形式存在，也可以不以結(jié)晶水的形式存在。反證14的專家證言證明本專利屬于后者，因此，本專利符合專利法第26條第3款的規(guī)定。
合議組認(rèn)為，嘉林藥業(yè)與專利權(quán)人在說明書中是否充分公開了本專利保護(hù)的含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的問題上，主要爭議點(diǎn)在于：(1)含有不同摩爾水的同一化合物的水合物，其XPRD和13C NMR是否相同;(2)根據(jù)本專利說明書公開的內(nèi)容是否能夠確認(rèn)并制備得到所述含1-8摩爾水的I型阿托伐他汀水合物。這也是判斷說明書對于權(quán)利要求中所保護(hù)的產(chǎn)品的公開是否符合專利法第26條第3款規(guī)定的關(guān)鍵。
1.含有不同摩爾水的同一化合物的水合物，其XPRD和13C NMR是否相同
嘉林藥業(yè)認(rèn)為，含有不同結(jié)晶水的結(jié)晶水合物必然具有不同的XPRD，對此專利權(quán)人提供反證9.旨在證明水合物中，水可以以結(jié)晶水存在，也可以不以結(jié)晶水存在。
合議組查明：反證9為“Solid-stage Chemistry of Drug”一書的節(jié)選，其中文譯文第1-3行公開了以下內(nèi)容：“與咖啡因、茶葉堿和巰基嘌呤的行為不同，溶劑化和非溶劑化的晶體形式的頭孢來星(15)和頭孢氨芐(16)的X射線粉末衍射圖幾乎是完全相同的(Pfeiffer等人，1970)”。也就是說，反證9證實，對于頭孢來星、頭孢氨芐來說，溶劑化與非溶劑化的晶體會具有幾乎完全相同的XPRD，但對于咖啡因、茶葉堿和巰基嘌呤來說并非如此。
由此可見，一方面，本領(lǐng)域中，并非所有物質(zhì)的水合物中的水都會在晶胞中占位而產(chǎn)生不同的XPRD;另一方面，對于某種物質(zhì)來說，其水合物中的水到底會不會占位，水的存在或者含水量的多少是否會影響其XPRD，在本領(lǐng)域中并沒有統(tǒng)一的教導(dǎo)。
以上證明含有不同摩爾水的同一化合物的水合物的XPRD和13C NMR是否相同存在不確定性。
2.根據(jù)本專利說明書公開的內(nèi)容是否能夠確認(rèn)并制備得到所述含1-8摩爾水的I型阿托伐他汀水合物
合議組查明，對于本專利保護(hù)的含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，說明書公開的相關(guān)內(nèi)容如下：
(1)說明書第2頁最后一段至第4頁第8行、第9頁表1、第12頁表4公開了I型阿托伐他汀比水合物的XPRD及13C NMR數(shù)據(jù)。
(2)說明書第15頁15-19行提到：“本發(fā)明的I型結(jié)晶阿托伐他汀可以無水形式以及水合物形式存在。通常，水合形式與非水合形式是等價的，包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。I型結(jié)晶阿托伐他汀含有約1至8摩爾水，優(yōu)選3摩爾水”。
(3)說明書第15頁第20行至第16頁給出了制備I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的一般性方法，說明書第19-20頁實施例1的方法A描述了以鈉鹽水溶液為原料，通過加入乙酸鈣水溶液和I型結(jié)晶的晶種進(jìn)行處理制備I型結(jié)晶的方法，方法B描述了以無定形和I型結(jié)晶阿托伐他汀混合物為原料制備I型結(jié)晶的方法。
從以上內(nèi)容可知：
(1)專利權(quán)人僅聲稱對于阿托伐他汀而言，其水合形式與非水形式等價，亦即，水的存在不會影響到晶體的XPRD，卻沒有提供任何證據(jù)證明這一點(diǎn)。如以上爭議點(diǎn)1中所述，對于某種物質(zhì)來說，其水合物中的水到底會不會占位，水的存在或者含水量的多少是否會影響其XPRD，在本領(lǐng)域中并沒有統(tǒng)一的教導(dǎo)。也就是說，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)其常識無法預(yù)期到阿托伐他汀到底屬于“水不占位，不影響晶體的XPRD”的物質(zhì)，還是屬于“水會占位，會影響晶體的XPRD”的物質(zhì)。在此情況下，說明書中應(yīng)當(dāng)提供充分的證據(jù)證明對于含有不同摩爾數(shù)水的阿托伐他汀水合物來說其是否具有相同的XPRD。在說明書中僅有聲稱性的結(jié)論，沒有提供相應(yīng)的證據(jù)的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員無法確信含1-8摩爾水的阿托伐他汀水合物都具有相同的XPRD。
(2)權(quán)利要求1-3保護(hù)的結(jié)晶產(chǎn)品是通過其組成(阿托伐他汀，水含量)和微觀結(jié)構(gòu)(XPRD或13C NMR)共同定義的，水含量是其產(chǎn)品組成中必不可少的一部分，但是，說明書中僅聲稱其水含量為1-8摩爾，優(yōu)選3摩爾，但沒有提供任何定性或定量的數(shù)據(jù)證明其得到的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中確實包含1-8摩爾(優(yōu)選3摩爾)水，即使是最具體的實施例1也沒有對其產(chǎn)品中的水含量進(jìn)行測定;而且，從其制備方法的步驟、以及用于表征產(chǎn)品晶型的XPRD和13C NMR數(shù)據(jù)及譜圖中也無法確切地推知其產(chǎn)品中必然含有水，更無法推知其中的水含量為1-8摩爾(或3摩爾水)。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)說明書公開的內(nèi)容無法確認(rèn)權(quán)利要求中保護(hù)的產(chǎn)品。
(3)就含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的制備而言，說明書公開了其一般性的制備方法，即，包括步驟(a)，用鈣鹽處理[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的堿性鹽水溶液;步驟(b)，分離I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。然而，比較本專利實施例1的方法A和實施例3可見，二者均包含步驟(a)和(b)，但是前者得到I型結(jié)晶，而后者卻得到IV型結(jié)晶，因此，僅由該一般性方法無法確切地得到含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。說明書第16頁對所述一般性方法進(jìn)行了細(xì)化，并在實施例1的方法A中給出了具體的方案，但是，由于實施例1中僅聲稱其得到了I型阿托伐他汀，未檢測其產(chǎn)品的水含量，因此，由該實施例1無法確信所述方法是否必然會得到含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員無論是根據(jù)說明書給出的一般性方法，還是根據(jù)具體實施例，均無法確信如何才能受控地制備得到本專利保護(hù)的含1-8摩爾水(優(yōu)選3摩爾水)的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。
綜上，合議組認(rèn)為，說明書對權(quán)利要求1-3中保護(hù)的結(jié)晶產(chǎn)品的公開未充分到本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)的程度，不符合專利法第26條第3款的規(guī)定。在此基礎(chǔ)上，保護(hù)包含權(quán)利要求1-3所述含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的藥物組合物的權(quán)利要求4-9、保護(hù)權(quán)利要求1-3所述含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的制備方法的權(quán)利要求10-24也不符合專利法第26條第3款的規(guī)定。
（二）2710號案無效決定行政訴訟一審案件對公開不充分的審查
一審法院認(rèn)為：本專利權(quán)利要求1-3保護(hù)含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，該水合物通過其包括水的組成和微觀結(jié)構(gòu)共同定義。審查指南第二部分第十章3.1節(jié)對化學(xué)產(chǎn)品發(fā)明的充分公開作出規(guī)定“要求保護(hù)的發(fā)明為化學(xué)產(chǎn)品本身的，說明書中應(yīng)當(dāng)記載化學(xué)產(chǎn)品的確認(rèn)、化學(xué)產(chǎn)品的制備以及化學(xué)產(chǎn)品的用途”。其中化學(xué)產(chǎn)品的確認(rèn)、化學(xué)產(chǎn)品的制備以及化學(xué)產(chǎn)品的用途對于化學(xué)產(chǎn)品發(fā)明的充分公開是缺一不可的，也是在申請時就應(yīng)當(dāng)記載在說明書中的內(nèi)容。
首先，就水合物的微觀結(jié)構(gòu)方面，含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物是否具有相同的XPRD，由于現(xiàn)有技術(shù)并無統(tǒng)一教導(dǎo)，而說明書中又僅有聲稱性結(jié)論“通常，水合形式與非水合形式是等價的”，缺乏實驗予以證實。因此就目前的證據(jù)而言，不能認(rèn)為含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD。
其次，沃尼爾公司稱，Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中的結(jié)晶水含量是可以通過公知的“費(fèi)休氏水測定法”測定得到的，因此無需進(jìn)一步在說明書中公開有關(guān)Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中的結(jié)晶水含量測定情況。一審法院認(rèn)為，根據(jù)說明書的記述情況，所述Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀是否含水并不確定，用該方法測定得到“總含量水”，包括可能是結(jié)晶水和/或多種形式的非結(jié)晶水之和，無法確定確系與化合物分子結(jié)合的比較穩(wěn)定的結(jié)晶水，Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀是否含有1-8摩爾水仍不得而知。同時，就化合物確認(rèn)方面而言，說明書未對得到的化學(xué)產(chǎn)品的組成之一水的含量進(jìn)行確認(rèn)，無論測定化合物含水量的方法是否在申請日前已經(jīng)公知，都不能改變說明書應(yīng)當(dāng)公開而未予公開的事實。
最后，關(guān)于化合物制備方面，可從具體實施例和一般性方法兩個方面看。其一、從實施例1方法A看，屬于與權(quán)利要求1-3對應(yīng)的唯一具體制備方法，該方法中未檢測其產(chǎn)品含水量，即無法確信實施該方法能夠制備得到含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。沃尼爾公司設(shè)定優(yōu)選方案必定對應(yīng)于其實施例1方法A，并推導(dǎo)得出含有3摩爾水的技術(shù)方案已被公開，一審法院認(rèn)為：(1)該設(shè)定與推論缺乏事實依據(jù)和法律依據(jù)，不能令人信服。(2)該設(shè)定與推論違背邏輯常理，根據(jù)說明書的記述情況，以實施例1方法A獲得的I型結(jié)晶阿托伐他汀沒有明確是否含水，以及含幾摩爾水等問題，在此該問題尚處于不確定狀態(tài)，也即可能含水，可能含3摩爾水，但不排除可能不含水的情況，由此不能唯一導(dǎo)出用實施例1方法A獲得的就是優(yōu)選含有3摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀的結(jié)論。(3)上述主張的提出者系沃尼爾公司，且對沃尼爾公司有利，理當(dāng)由沃尼爾公司承擔(dān)舉證證明責(zé)任。沃尼爾公司提出應(yīng)由復(fù)審委舉證證明不含3摩爾水的事實，違背證明規(guī)則，本院不予支持。其二、從說明書第15頁倒數(shù)第二段公開的一般性方法看，說明書實施例1的方法A和實施例3都包括了其一般性方法的a、b兩個步驟，但一個得到I型結(jié)晶的阿托伐他汀、一個得到IV型結(jié)晶阿托伐他汀。即僅限定了a、b步驟的方法并不一定唯一得到Ⅰ型結(jié)晶的阿托伐他汀，更不用說得到含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。根據(jù)說明書公開的實施例1的方法A和實施例3.實施例1方法A在使用I型結(jié)晶的阿托伐他汀晶種結(jié)晶后，用水300升和甲醇150升處理為后續(xù)步驟之一，得到Ⅰ型結(jié)晶的阿托伐他汀;實施例3使用Ⅰ型結(jié)晶的阿托伐他汀晶種結(jié)晶后，用甲醇200升漿化為后續(xù)步驟之一，得到IV型結(jié)晶的阿托伐他汀。由此可見，在采用I型晶種結(jié)晶后，實施例3并無比實施例1方法A多一“用甲醇進(jìn)行處理”的步驟。因此沃尼爾公司主張的“實施例3中的IV型結(jié)晶阿托伐他汀是先用與實施例1方法A相同的方法得到Ⅰ型結(jié)晶，隨后通過將這一Ⅰ型結(jié)晶于甲醇中進(jìn)行晶型轉(zhuǎn)變，獲得了IV型結(jié)晶”缺乏事實依據(jù)。
綜上所述，本專利說明書既未對得到的化合物的含水量進(jìn)行確認(rèn)，也未對含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD進(jìn)行實驗驗證，因此說明書對權(quán)利要求1-3中保護(hù)的結(jié)晶產(chǎn)品的公開，未充分達(dá)到本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)的程度，不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定。在此基礎(chǔ)上，保護(hù)包含權(quán)利要求1-3所含1-8摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的藥物組合物的權(quán)利要求4-9、保護(hù)權(quán)利要求1-3所述含1-8摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的制備方法的權(quán)利要求10-24也不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定。復(fù)審委作出的第13582號決定認(rèn)定事實基本清楚，適用法律正確，審查程序合法，應(yīng)予維持。
（三）1489號案無效決定行政訴訟二審案件對公開不充分的審查
二審法院認(rèn)為：根據(jù)前述專利法和《審查指南》的相關(guān)規(guī)定，判斷一項發(fā)明是否滿足關(guān)于公開充分的要求，應(yīng)包括確定該發(fā)明要解決的技術(shù)問題。本案中，本專利說明書載明：本發(fā)明涉及新型的結(jié)晶形式阿托伐他汀;在公開的美國專利中公開了無定形阿托伐他汀不適合大規(guī)模生產(chǎn)中的過濾和干燥;本發(fā)明提供稱為Ⅰ型新型結(jié)晶形式的阿托伐他汀，Ⅰ型阿托伐他汀由比以前的無定型的產(chǎn)品更小的顆粒和更均勻的粒度分布的阿托伐他汀組成，它具有更有利于過濾和干燥的特性。Ⅰ型阿托伐他汀比無定型產(chǎn)品更純和更穩(wěn)定。因此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是要獲得阿托伐他汀的結(jié)晶形式，具體是I型結(jié)晶阿托伐他汀，用以克服“無定形阿托伐他汀不適合大規(guī)模生產(chǎn)中的過濾和干燥”的技術(shù)問題。
復(fù)審委在無效決定中認(rèn)為“水含量是其產(chǎn)品組成中必不可少的一部分”并以說明書中沒有提供任何定性或定量的數(shù)據(jù)證明得到的I型結(jié)晶確實包含1-8摩爾(優(yōu)選3 摩爾)水為由，得出專利說明書沒有滿足充分公開要求的結(jié)論。但是，由于復(fù)審委并沒有確定本發(fā)明要解決的技術(shù)問題，也沒有明確哪些參數(shù)是“與要解決的技術(shù)問題相關(guān)的化學(xué)物理性能參數(shù)”。因此，復(fù)審委在未對本發(fā)明要解決的技術(shù)問題進(jìn)行整體考慮的情況下，作出本專利公開不充分、本專利權(quán)利要求3不符合專利法第二十六條第三款規(guī)定的相關(guān)認(rèn)定顯屬不當(dāng)。沃尼爾公司的相關(guān)上訴理由成立，本院予以支持。
據(jù)此，二審法院撤銷2710號一審判決，撤銷了第13582號無效決定。
（四）行提字第8號無效決定行政訴訟再審案件所涉及的兩個爭議焦點(diǎn)
1.關(guān)于確定發(fā)明所要解決的技術(shù)問題與專利法第二十六條第三款的判斷之間的關(guān)系
本專利優(yōu)先權(quán)日為1995年7月17日，因此，本案應(yīng)適用1992年修正的專利法，該法第二十六條第三款規(guī)定：“說明書應(yīng)當(dāng)對發(fā)明或者實用新型作出清楚、完整的說明，以所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)為準(zhǔn)。”根據(jù)該條規(guī)定，“作出清楚、完整的說明”和“能夠?qū)崿F(xiàn)”的對象是發(fā)明或?qū)嵱眯滦停虼藨?yīng)該首先明確發(fā)明或?qū)嵱眯滦褪鞘裁?，然后看說明書是否對該發(fā)明或?qū)嵱眯滦妥鞒隽饲宄?、完整的說明，所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)說明書的內(nèi)容是否能夠?qū)崿F(xiàn)該發(fā)明或?qū)嵱眯滦汀?/p>
根據(jù)本專利授權(quán)公告的權(quán)利要求書的內(nèi)容，本專利請求保護(hù)的主題是“含1-8摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物”。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，對于以某種形式的水合物作為發(fā)明主題的化學(xué)產(chǎn)品發(fā)明而言，其中的水含量應(yīng)當(dāng)是該產(chǎn)品發(fā)明的組成部分和結(jié)構(gòu)特征。具體而言，本專利權(quán)利要求1到3對本發(fā)明從兩方面進(jìn)行了限定：一是組成，即含1-8摩爾水(優(yōu)選3摩爾)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物;二是從微觀結(jié)構(gòu)而言，該水合物具有權(quán)利要求所定義的XPRD和13C NMR數(shù)據(jù)。本專利說明書應(yīng)對上述權(quán)利要求所限定的發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行清楚、完整的說明，以本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)說明書公開的內(nèi)容能夠?qū)崿F(xiàn)為準(zhǔn)。
而“能夠?qū)崿F(xiàn)”，參照審查指南的規(guī)定，是指本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)說明書公開的內(nèi)容，能夠?qū)崿F(xiàn)發(fā)明的技術(shù)方案，解決其技術(shù)問題，并且產(chǎn)生預(yù)期的技術(shù)效果。也就是說，必須是能夠?qū)崿F(xiàn)技術(shù)方案，解決技術(shù)問題，產(chǎn)生預(yù)期效果三者同時滿足，才符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定?？梢?，在判斷是否符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定時，需要考慮發(fā)明解決的技術(shù)問題，如果說明書給出了技術(shù)手段，但本領(lǐng)域技術(shù)人員采用該手段不能解決發(fā)明所要解決的技術(shù)問題，同樣不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定。
但需要考慮發(fā)明解決的技術(shù)問題不意味著首先且必須考慮發(fā)明解決的技術(shù)問題，如果一個發(fā)明的技術(shù)方案本身都無法實現(xiàn)，顯然已經(jīng)不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定，這時候再考慮發(fā)明要解決的技術(shù)問題已經(jīng)沒有實際意義。因此，技術(shù)方案的再現(xiàn)和是否解決了技術(shù)問題、產(chǎn)生了技術(shù)效果的評價之間，存在著先后順序上的邏輯關(guān)系，應(yīng)首先確認(rèn)本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)說明書公開的內(nèi)容是否能夠?qū)崿F(xiàn)該技術(shù)方案，然后再確認(rèn)是否解決了技術(shù)問題、產(chǎn)生了技術(shù)效果，在不對技術(shù)方案本身是否可以實現(xiàn)作出確認(rèn)的前提下，其與現(xiàn)有技術(shù)相比是否能夠解決相應(yīng)的技術(shù)問題，并實現(xiàn)有益的技術(shù)效果均無從談起。
本案中，二審法院實際并沒有考慮本專利權(quán)利要求限定的技術(shù)方案的可實現(xiàn)性，而是首先考慮發(fā)明要解決的技術(shù)問題，進(jìn)而考慮與要解決的技術(shù)問題相關(guān)的化學(xué)物理性能參數(shù)，該審理思路不當(dāng)，本院予以糾正。
2.關(guān)于本專利是否符合專利法第二十六條第三款規(guī)定的問題
再審法院認(rèn)為：本發(fā)明涉及Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀及其水合物，為典型的化學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)品發(fā)明，而化學(xué)領(lǐng)域發(fā)明專利相比于其他領(lǐng)域有一些特殊性，化學(xué)領(lǐng)域?qū)儆趯嶒炐钥茖W(xué)領(lǐng)域，影響發(fā)明結(jié)果的因素是多方面、相互交叉且錯綜復(fù)雜的。比如在多數(shù)情況下，化學(xué)領(lǐng)域發(fā)明能否實施往往難以預(yù)測，需要加以驗證才能夠確認(rèn)，還有的化學(xué)產(chǎn)品發(fā)明需要借助一些定性或者定量的數(shù)據(jù)和譜圖才能夠清楚地確認(rèn)。由于化學(xué)領(lǐng)域發(fā)明專利的這些特性，化學(xué)產(chǎn)品發(fā)明的專利說明書中應(yīng)當(dāng)記載化學(xué)產(chǎn)品的確認(rèn)、制備和用途。具體而言，當(dāng)發(fā)明是一種化合物時，說明書中應(yīng)當(dāng)說明該化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及與發(fā)明要解決的技術(shù)問題相關(guān)的化學(xué)、物理性能參數(shù)，使本領(lǐng)域技術(shù)人員能確認(rèn)該化合物。同時，說明書中還應(yīng)當(dāng)至少公開一種制備方法，使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)嵤?。本專利?quán)利要求是通過描述產(chǎn)品的組成，即含1-8摩爾(優(yōu)選3摩爾)水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，以及產(chǎn)品的微觀結(jié)構(gòu)，即該水合物具有權(quán)利要求所定義的XPRD和13C NMR數(shù)據(jù)，這兩方面內(nèi)容對請求保護(hù)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物進(jìn)行了限定。各方當(dāng)事人爭議在于：一是含有不同摩爾水的同一化合物的水合物，其XPRD是否相同。二是根據(jù)本專利說明書公開的內(nèi)容是否能夠確認(rèn)并制備得到所述含1-8摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。逐一具體分析如下：
（1）關(guān)于含有不同摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，其XPRD是否相同的問題
沃尼爾公司主張本專利請求保護(hù)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中水的性質(zhì)為通道水，在特定的1-8摩爾范圍內(nèi)變化，不會對XPRD產(chǎn)生影響。對此，再審法院認(rèn)為，現(xiàn)有證據(jù)表明本領(lǐng)域?qū)τ谀撤N物質(zhì)的水合物中的水到底會不會占位，水的存在或含水量的多寡是否會影響到其XPRD并不存在統(tǒng)一的教導(dǎo)，沃尼爾公司應(yīng)對其上述主張?zhí)峁┳C據(jù)予以證明。本專利說明書中僅是聲稱本專利中無水形式和水合形式是等價的，但Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中的水到底屬于“水不占位，不影響晶體的XPRD”的物質(zhì)，還是屬于“水會占位，會影響晶體的XPRD”的物質(zhì)，沃尼爾并沒有證據(jù)證明。
退一步而言，即使如沃尼爾公司主張的通道水在水合物中不占位，不影響晶體的XPRD，沃尼爾公司也沒有證據(jù)證明本專利權(quán)利要求所限定的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中的水屬于通道水。在此前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員并不能從本專利說明書中確認(rèn)含有不同摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD。關(guān)于這一問題的性質(zhì)是否屬于專利法第二十六條第三款的問題，再審法院認(rèn)為，專利法第二十六條第三款是對說明書提出的要求，說明書要對發(fā)明作出清楚、完整的說明，使本領(lǐng)域技術(shù)人員可以實現(xiàn)。本發(fā)明限定了含有1到8摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD，本專利說明書中對此應(yīng)該充分公開，使本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確認(rèn)。故這一問題屬于專利法第二十六條第三款的適用范圍。
（2）關(guān)于化學(xué)產(chǎn)品的確認(rèn)
本專利請求保護(hù)的是Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，本專利說明書已經(jīng)公開了該水合物的XPRD和13C NMR數(shù)據(jù)，各方當(dāng)事人的主要爭議在于該水合物中水含量的確認(rèn)應(yīng)該如何理解。
對此，再審法院認(rèn)為，首先，化學(xué)產(chǎn)品的確認(rèn)是指本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)能夠根據(jù)說明書中公開的內(nèi)容清楚地確認(rèn)權(quán)利要求所保護(hù)的化學(xué)產(chǎn)品。本專利請求保護(hù)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中的水含量是該產(chǎn)品發(fā)明的組成部分和結(jié)構(gòu)特征，說明書中應(yīng)該有定性或者定量的數(shù)據(jù)使本領(lǐng)域技術(shù)人員相信本專利請求保護(hù)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中確實含有1到8摩爾水，優(yōu)選3摩爾水。也就是說含水量的確認(rèn)作為證明本專利產(chǎn)品實際存在狀態(tài)的證據(jù)，屬于本專利產(chǎn)品確認(rèn)中必不可少的重要內(nèi)容。沃尼爾公司認(rèn)可本專利說明書中未測定得到的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀含有多少水，也認(rèn)可通過本專利說明書公開的圖譜本身不能確定對應(yīng)的化合物中水的含量，在說明書僅有聲稱性結(jié)論的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員無法確認(rèn)本專利請求保護(hù)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物確實含有1到8摩爾水，優(yōu)選3摩爾水。其次，根據(jù)上述嘉林公司提交的證據(jù)4和6中對結(jié)晶水和水合物的定義，本專利請求保護(hù)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中所含水的性質(zhì)應(yīng)為結(jié)晶水，不是吸附水。但結(jié)晶水中還包括了通道水和進(jìn)入晶格的占位水等，這些不同存在形式的水與晶體結(jié)合的緊密程度是不同的，直接決定著這些水分子在晶體中存在的穩(wěn)定性。根據(jù)再審法院查明的本專利說明書的相關(guān)記載，滿足嚴(yán)格藥物要求和規(guī)格、具有更好的存儲穩(wěn)定性同樣屬于本發(fā)明必須要解決的技術(shù)問題，而水合物中含水量和水的存在形式直接影響到上述技術(shù)問題的解決。目前沒有證據(jù)證明本專利請求保護(hù)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中水的具體存在形式，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本專利說明書的內(nèi)容無法確認(rèn)本專利請求保護(hù)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物是否可以解決上述技術(shù)問題。
綜上，水含量的確認(rèn)對于確認(rèn)本專利產(chǎn)品而言是必不可少的，與本發(fā)明要解決的技術(shù)問題也密切相關(guān)，由于本專利說明書并未對此進(jìn)行清楚和完整的說明，故不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定。
（3）關(guān)于化學(xué)產(chǎn)品的制備
由于本專利說明書中沒有對本專利請求保護(hù)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中的水進(jìn)行清楚、完整的說明，本領(lǐng)域技術(shù)人員無論是根據(jù)本專利說明書中的一般性記載，還是根據(jù)其中具體的實施例，均無法確信可以受控地制備得到本專利請求保護(hù)的含1-8摩爾水(優(yōu)選3摩爾)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。從化學(xué)產(chǎn)品制備的角度，本專利說明書亦不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定。
沃尼爾公司在二審中提交天津大學(xué)實驗報告和在再審中提交證據(jù)7、8均用于證明本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本專利說明書公開的內(nèi)容能夠制備得到本專利請求保護(hù)的產(chǎn)品。但如上所述，本專利說明書沒有對Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中的水進(jìn)行清楚、完整的說明，說明書從根本上已經(jīng)不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定，即使沃尼爾公司提交的上述實驗性證據(jù)中最終得到的產(chǎn)品經(jīng)測量確實為Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀三水合物，也不能改變本專利不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定的客觀事實。換言之，對于化學(xué)產(chǎn)品發(fā)明，說明書中沒有記載化學(xué)產(chǎn)品的確認(rèn)的，不屬于已達(dá)到清楚、完整說明的要求，不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定。上述實驗性證據(jù)只能證明化學(xué)產(chǎn)品能否制備得到，不能用于證明化學(xué)產(chǎn)品的確認(rèn)，沃尼爾公司在二審中提交的天津大學(xué)實驗報告和在再審中提交的證據(jù)7、8.在這個意義上也應(yīng)該不予以采納。
據(jù)此，再審法院撤銷1489號二審判決，維持2710號一審判決，即維持第13582號無效決定。
三、本案啟示
通過系統(tǒng)性梳理第13582號無效決定及相關(guān)的行政訴訟案件，筆者認(rèn)為，為了避免化學(xué)產(chǎn)品類專利出現(xiàn)說明書公開不充分的問題，在撰寫時應(yīng)注意如下事項：
（一）說明書中充分記載化學(xué)產(chǎn)品的確認(rèn)
專利審查指南第二部分第十章第3.1節(jié)第(1)部分對化學(xué)產(chǎn)品的確認(rèn)進(jìn)行了相關(guān)規(guī)定，具體如下：
“對于化合物發(fā)明，說明書中應(yīng)當(dāng)說明該化合物的化學(xué)名稱及結(jié)構(gòu)式(包括各種官能基團(tuán)、分子立體構(gòu)型等)或者分子式，對化學(xué)結(jié)構(gòu)的說明應(yīng)當(dāng)明確到使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能確認(rèn)該化合物的程度;并應(yīng)當(dāng)記載與發(fā)明要解決的技術(shù)問題相關(guān)的化學(xué)、物理性能參數(shù)(例如各種定性或者定量數(shù)據(jù)和譜圖等)，使要求保護(hù)的化合物能被清楚地確認(rèn)”。
在本案立普妥水合物晶型專利中，其請求保護(hù)的是1-8摩爾水(優(yōu)選3摩爾)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，但是說明書僅僅記載了I型晶體的XPRD和13CNMR表征數(shù)據(jù)，并未記載含1-8摩爾水的立普妥晶體的表征數(shù)據(jù)，使得本領(lǐng)域技術(shù)人員無法確定前述Ⅰ型晶體中確實含有1到8摩爾水，因此其不符合專利法二十六條第三款規(guī)定的“說明書應(yīng)當(dāng)對發(fā)明作出清楚、完整的說明，以所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)為準(zhǔn)”。
（二）說明書中充分記載化學(xué)產(chǎn)品的制備
專利審查指南第二部分第十章第3.1節(jié)第(2)部分對化學(xué)產(chǎn)品的制備進(jìn)行了相關(guān)規(guī)定，具體如下：
“對于化學(xué)產(chǎn)品發(fā)明，說明書中應(yīng)當(dāng)記載至少一種制備方法，說明實施所述方法所用的原料物質(zhì)、工藝步驟和條件、專用設(shè)備等，使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)嵤?。對于化合物發(fā)明，通常需要有制備實施例”。
在本案立普妥水合物晶型專利中，從說明書的具體實施例來看，其并未檢測其產(chǎn)品含水量，即本領(lǐng)域技術(shù)人員通過說明書無法確信實施該方法能夠制備得到含1-8摩爾水(優(yōu)選3摩爾)的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，因此其不符合專利法二十六條第三款規(guī)定的“說明書應(yīng)當(dāng)對發(fā)明作出清楚、完整的說明，以所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)為準(zhǔn)”。
四、小結(jié)
本文涉及的立普妥水合物晶型的無效案件從2007年6月12日嘉林藥業(yè)提起無效宣告，到2009年6月17日復(fù)審委作出宣告全部無效的無效決定，又在2010年5月14日由北京市第一中級人民法院作出一審判決，維持無效決定，再到2012年5月15日北京市高級人民法院撤銷一審判決和無效決定，最后再在2015年4月16日最高人民法院撤銷二審判決，維持一審判決，歷經(jīng)1個行政程序、3個司法程序，歷時近8年，終于最終落定。
本案作為水合物晶體類專利，因未在說明書中充分記載請求保護(hù)的1-8摩爾水(優(yōu)選3摩爾)水合物晶體的含水量的測定結(jié)果，亦未充分記載1-8摩爾水(優(yōu)選3摩爾)水合物晶體的制備方法，使得本領(lǐng)域技術(shù)人員無法實施，從而不符合專利法第26條第3款的規(guī)定，本專利也因此被宣告無效。
結(jié)合本案的無效案件以及相關(guān)的行政訴訟一審、二審及再審，給我們撰寫水合物晶體專利時的啟示為：首先，在研發(fā)階段，針對含水化合物所含的水應(yīng)當(dāng)明確其到底是結(jié)晶水，還是吸附水;對于結(jié)晶水，應(yīng)進(jìn)一步明確其到底是通道水還是進(jìn)入晶格的占位水;對于占位水，應(yīng)進(jìn)一步明確其含水?dāng)?shù)量對晶體結(jié)構(gòu)表征的影響。其次，針對影響晶體結(jié)構(gòu)的水合物的含水?dāng)?shù)量進(jìn)行明確，并進(jìn)行相應(yīng)的結(jié)構(gòu)表征。再次，針對影響晶體結(jié)構(gòu)的水合物的制備方法進(jìn)行詳細(xì)記載。
參考資料
[1]前衍，立普妥：一代神藥的興起與隕落[EB/OL](2019.08.29)[2024.04.28]https://biochemsafebuy.com/m/article/101292
[2]第13582號無效決定
[3](2009)一中知行初字第2710號一審判決
[4](2010)高行終字第1489號二審判決
[5](2014)行提字第8號再審判決
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