《專利審查指南》第二部分第二章第3.2.2節(jié)規(guī)定：“產(chǎn)品權(quán)利要求適用于產(chǎn)品發(fā)明或者實(shí)用新型，通常應(yīng)當(dāng)用產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特征來描述。特殊情況下，當(dāng)產(chǎn)品權(quán)利要求中的一個(gè)或多個(gè)技術(shù)特征無法用結(jié)構(gòu)特征予以清楚地表征時(shí)，允許借助物理或化學(xué)參數(shù)表征…使用參數(shù)表征時(shí)，所使用的參數(shù)必須是所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)說明書的教導(dǎo)或通過所屬技術(shù)領(lǐng)域的慣用手段可以清楚而可靠地加以確定的”。根據(jù)前述規(guī)定，在遇到確實(shí)無法給出化學(xué)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)時(shí)，可考慮通過物理/化學(xué)參數(shù)進(jìn)行表征，所使用的參數(shù)表征手段應(yīng)當(dāng)能夠清楚確定目標(biāo)產(chǎn)品，常見的表征手段包括X射線衍射(XRD)、X射線光電子能譜(XPS)、掃描電子顯微鏡(SEM)、紅外吸收光譜(IR)、差熱分析(DTA)、差示掃描量熱法(DSC)和熱重分析(TG)等。
在撰寫涉及參數(shù)表征的專利時(shí)，除了《專利審查指南》規(guī)定的清楚限定外，還有哪些注意事項(xiàng)?筆者認(rèn)為：一方面可考慮使用多個(gè)參數(shù)進(jìn)行限定;另一方面，應(yīng)注意將使用參數(shù)限定的化學(xué)產(chǎn)品與現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行合理地劃界，并突出該化學(xué)產(chǎn)品相對于現(xiàn)有技術(shù)具有不同和/或更佳的技術(shù)效果。
1.基本信息
1.1 涉案專利概況
專利名稱：4-【5-(吡啶-4-基)-1H-1.2.4-三唑-3-基】吡啶-2-腈(下稱托吡司特)的多晶型及其制造方法
專利申請號(hào)：201380035675.3(下稱涉案專利)
申請日：2013年7月24日
申請公布日：2015年3月11日
授權(quán)公告日：2016年6月15日
專利權(quán)人：株式會(huì)社富士藥品(下稱富士公司)
涉案專利授權(quán)時(shí)的權(quán)利要求：
1、托吡司特的I型結(jié)晶，其在粉末X射線衍射中，在衍射角2θ的值為10.1、16.0、20.4、25.7以及26.7度附近具有特征性峰。
2、托吡司特的I型結(jié)晶的制造方法，其特征在于，將托比司他的酸鹽用堿處理，接著用酸中和。
3、一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1所述的I型結(jié)晶和可藥用的載體。
涉案專利涉及的藥品信息：
托吡司特片，又名托匹司他，由日本富士制藥公司研發(fā)，于2013年6月28日在日本批準(zhǔn)上市用于痛風(fēng)及高尿血酸癥，商品名：TOPILORIC。托吡司特系一種非嘌呤類的黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過抑制黃嘌呤氧化酶，進(jìn)而降低尿素在體內(nèi)的產(chǎn)生。目前托吡司特片僅在日本上市[1]。
1.2 涉案專利無效審查概況
無效請求1：
無效請求人：江蘇知原藥業(yè)有限公司(下稱知原公司)
案號(hào)：4W106965
無效請求日：2018年2月11日
無效請求2：
無效請求人：南京華威醫(yī)藥科技集團(tuán)有限公司(下稱華威公司)
案號(hào)：4W107836
無效決定日：2019年2月25日
無效決定號(hào)：第39166號(hào)(針對4W107836、4W106965)
無效結(jié)果：宣告全部無效
無效法律依據(jù)：專利法第22條2款、22條3款
決定要點(diǎn)：
1、對于包含參數(shù)特征的產(chǎn)品權(quán)利要求新穎性的審查，應(yīng)當(dāng)考察上述特征是否隱含了要求保護(hù)的產(chǎn)品具有某種特定結(jié)構(gòu)和/或組成，如果經(jīng)重復(fù)實(shí)施對比文件產(chǎn)品的制備方法，并分析檢測其產(chǎn)品的參數(shù)特征與涉案專利產(chǎn)品的參數(shù)特征相同，則權(quán)利要求中限定的參數(shù)特征不構(gòu)成與現(xiàn)有技術(shù)的區(qū)別特征。
2、在活性化合物及其晶型不具備新穎性的情況下，如其制備方法和藥物組合物是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)能夠顯而易見獲得的技術(shù)方案，則該制備方法和藥物組合物不具備創(chuàng)造性。
1.3 一審概況
一審原告：富士公司
一審被告：國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局(下稱國知局)
一審第三人：華威公司、知原公司
一審案號(hào)：(2019)京73行初11429號(hào)
一審判決時(shí)間：2021年3月22日
一審判決結(jié)果：駁回富士公司的訴求，即維持第39166號(hào)無效決定
2.案情詳解
本文主要針對涉案專利在第39166號(hào)無效決定中針對權(quán)利要求1的新穎性、權(quán)利要求2的創(chuàng)造性進(jìn)行分析。
2.1 無效決定主要參考的證據(jù)
附件1：公開號(hào)為CN1561340A的中國發(fā)明專利申請公開文本，公開日為2005年01月05日，共9頁
附件2：公開號(hào)為CN1826335A的中國發(fā)明專利申請公開文本，公開日為2006年08月30日，共4頁
附件3：北京智慧知識(shí)產(chǎn)權(quán)司法鑒定中心出具的“智慧司法鑒定中心【2017】知鑒字第29號(hào)”司法鑒定意見書，復(fù)印件共82頁
2.2 關(guān)于權(quán)利要求1不具備專利法第22條2款規(guī)定的新穎性
2.2.1 關(guān)于依據(jù)附件2實(shí)施例3公開的制備方法制備得到的產(chǎn)品
附件2公開了一種1.2.4-三唑化合物，并且在實(shí)施例3中公開了制備方法：5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1.2.4三唑的制造，向5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1.2.4三唑p-甲苯磺酸鹽50.0g中加入2-丁醇(937.5mL)和水(312.5mL)，在內(nèi)溫80℃下加熱溶解后，立即過濾，將濾液冷卻至內(nèi)溫20℃。向所得的懸濁溶液中滴入0.52mol/碳酸氫鈉水溶液(250mL)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，濾取結(jié)晶，用水(150mL*3)、2-丁醇(150mL*2)洗滌，在80℃減壓干燥該結(jié)晶15小時(shí)，得到呈淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物29.4g。
涉案專利權(quán)利要求1保護(hù)的晶體與上述淡黃色結(jié)晶化合物相比，屬于同一種化合物，即托吡司特，雙方當(dāng)事人對此均認(rèn)同。
2.2.2 兩次重復(fù)附件2實(shí)施例3公開的制備方法，獲得產(chǎn)品2-1、2-2的XRD測定結(jié)果
附件3的第47頁和第48頁記載檢測單位分別兩次重復(fù)實(shí)施附件2實(shí)施例3的方法，獲得產(chǎn)品2-1、2-2并測得XRD衍射譜圖以及峰強(qiáng)度，根據(jù)附件3第47頁圖3可見，樣品2-1的衍射角2θ出峰位置10.2對應(yīng)于權(quán)利要求1中10.1.16.1對應(yīng)于16.0.20.6對應(yīng)于20.4.25.9對應(yīng)于25.7.26.8對應(yīng)于26.7;根據(jù)第48頁圖4可見，樣品2-2的衍射角2θ出峰位置10.1的峰值對應(yīng)于權(quán)利要求1中10.1.16.0對應(yīng)于16.0.20.5對應(yīng)于20.4.25.7對應(yīng)于25.7.26.7對應(yīng)于26.7.
2.2.3 重復(fù)涉案專利實(shí)施例2公開的制備方法，獲得產(chǎn)品1-1的XRD測定結(jié)果
樣品1-1的衍射角2θ出峰位置10.1對應(yīng)于權(quán)利要求1中10.1.15.9對應(yīng)于16.0.20.4對應(yīng)于20.4.25.7對應(yīng)于25.7.26.7對應(yīng)于26.7.
表1列出了涉案專利權(quán)利要求1的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和請求人補(bǔ)充提交的針對2-1、2-2以及1-1進(jìn)行XRD測定的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
表1 涉案專利權(quán)利要求1以及請求人補(bǔ)充提交的各粉末XRD譜圖中特征性峰的衍射角2θ值
2.2.4 關(guān)于實(shí)驗(yàn)的合理誤差范圍
涉案專利說明書第0073段記載“X射線衍射中的±0.5度是其容許范圍內(nèi)的，是應(yīng)該包含在本發(fā)明的權(quán)利范圍的”。
如表1所示，將兩次重復(fù)附件2實(shí)施例3公開的制備方法所獲得的產(chǎn)品2-1、2-2所測得的峰強(qiáng)度，重復(fù)涉案專利實(shí)施例2公開的制備方法所獲得的產(chǎn)品1-1的峰強(qiáng)度分別與涉案專利權(quán)利要求1公開的峰強(qiáng)度相比，其特征峰位置均對應(yīng)或在合理誤差范圍內(nèi)，由此證明，附件3證實(shí)了附件2實(shí)施例3得到的晶體與權(quán)利要求1中對于I型晶體的限定參數(shù)特征是一致的，二者是同一晶型，因此權(quán)利要求1不具備專利法第22條第2款規(guī)定的新穎性。
2.3 關(guān)于權(quán)利要求2不具備專利法第22條3款規(guī)定的創(chuàng)造性
在權(quán)利要求1限定的活性化合物及其晶型不具備新穎性的情況下，如其制備方法是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)能夠顯而易見獲得的技術(shù)方案，則該制備方法也不具備創(chuàng)造性。
權(quán)利要求2保護(hù)托吡司特的I型結(jié)晶的制造方法，其特征在于，將托吡司特的酸鹽用堿處理，接著用酸中和。
根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)可以得出，I型結(jié)晶已被附件2實(shí)施例3所公開，從而I型結(jié)晶不具備新穎性，在此基礎(chǔ)上，權(quán)利要求2是否具備創(chuàng)造性，關(guān)鍵在于判斷該制備方法是否顯而易見以及對其方法效果的考量，其產(chǎn)品I型結(jié)晶所具有的技術(shù)效果已為現(xiàn)有技術(shù)附件2實(shí)施例3之晶型同樣具備。附件2實(shí)施例3公開的制備方法中，托吡司特甲苯磺酸鹽在溶液中用碳酸氫鈉水溶液處理，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物晶型，可見該方法和權(quán)利要求2均為托吡司特酸鹽用堿處理，區(qū)別在于后續(xù)是否采用酸中和。涉案專利實(shí)施例2的制備過程使用的堿為碳酸鉀，堿性強(qiáng)于附件2使用的碳酸氫鈉。因此涉案專利使用堿處理后需用酸中和，而附件2未用酸中和，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠判斷應(yīng)當(dāng)是因?yàn)樗脡A性強(qiáng)弱差別所致。而酸堿中和調(diào)整pH值使產(chǎn)物溶液結(jié)晶析出是本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)手段，在附件2公開碳酸氫鈉處理結(jié)晶方法的基礎(chǔ)上，選擇堿性更強(qiáng)的如碳酸鉀一類的堿時(shí)，選擇后續(xù)用酸中和以調(diào)整合適的pH值來結(jié)晶，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言不需要付出創(chuàng)造性勞動(dòng)，并且權(quán)利要求2的方法相對于附件2也未取得何種更佳的技術(shù)效果，附件1也已公開化合物托吡司特治療痛風(fēng)的藥用價(jià)值。因此在附件2已公開I型結(jié)晶產(chǎn)品及其制備方法的情況下，權(quán)利要求2所限定的I型結(jié)晶制備方法相對于附件2(附件3證明其為晶型I)、附件1和公知常識(shí)的結(jié)合不具備創(chuàng)造性。
3.本案對涉及參數(shù)表征類專利的撰寫啟示
首先，所使用的物理/化學(xué)表征手段所涉及的參數(shù)必須是清楚的，使得本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠清楚地確定目標(biāo)產(chǎn)品在權(quán)利要求中使用參數(shù)限定時(shí)，應(yīng)確保其表達(dá)清晰，不能產(chǎn)生多種不確定的數(shù)值范圍，進(jìn)而導(dǎo)致保護(hù)邊界不清晰。在說明書中則應(yīng)注意寫清參數(shù)的測量方法，若相應(yīng)參數(shù)系通用參數(shù)，則其測量方法可不必過于詳細(xì);若系非通用參數(shù)，特別是自定義參數(shù)，則需給出詳細(xì)的測量方法、測量手段以及計(jì)算方法，達(dá)到本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠完成測量的程度，同時(shí)還應(yīng)當(dāng)給出足夠的實(shí)驗(yàn)效果數(shù)據(jù)[3]。
在托吡司特晶型專利無效案例中，雖然涉案專利因?yàn)椴痪邆湫路f性、創(chuàng)造性被宣告無效了，但是涉案專利對測量儀器的型號(hào)和廠家的描述，以及測量方法的詳細(xì)記載還是非常值得借鑒的。
涉案專利說明書中對通過粉末X射線衍射圖所得到衍射角參數(shù)的測量條件進(jìn)行了清楚地描述，具體如下：“所謂本發(fā)明中所說的粉末X射線衍射光譜，是指利用Mini Flex(Rigaku株式會(huì)社)在以下條件下測定的光譜。X射線光源：Cu;測角計(jì)：縱向;發(fā)散狹縫：可變(Variable);散射狹縫：4.2deg;接收狹縫：0.3mm;掃描模式：連續(xù);掃描速度：2°/分鐘;掃描步進(jìn)：0.02°;掃描軸：θ/2θ;掃描范圍：3~60°”(見涉案專利說明書第[0057]-[0067]段)。
其次，可考慮使用多個(gè)參數(shù)進(jìn)行限定，以更加清楚地確定目標(biāo)產(chǎn)品。
當(dāng)目標(biāo)產(chǎn)品可以使用多種參數(shù)進(jìn)行限定時(shí)，可以考慮選取其中一種有代表性的參數(shù)在獨(dú)立權(quán)利要求(下稱獨(dú)權(quán))中進(jìn)行限定，此外，還可考慮在從屬權(quán)利要求(下稱從權(quán))中使用其他參數(shù)進(jìn)行進(jìn)一步地限定。
之所以建議在獨(dú)權(quán)中選取有代表性的參數(shù)進(jìn)行限定，將其他參數(shù)逐個(gè)在從權(quán)中進(jìn)行限定，而不是將這些參數(shù)均限定在獨(dú)權(quán)中，是因?yàn)椋?1)在維權(quán)過程中，專利權(quán)人在進(jìn)行侵權(quán)比對時(shí)，至少應(yīng)當(dāng)使用獨(dú)權(quán)與侵權(quán)產(chǎn)品進(jìn)行比對，如果將這些參數(shù)均限定在獨(dú)權(quán)中，一方面，專利權(quán)人將承擔(dān)更多的舉證責(zé)任，即證明侵權(quán)產(chǎn)品具備這些參數(shù)特征，另一方面，若侵權(quán)產(chǎn)品缺少某種或某幾種參數(shù)特征，則存在不落入涉案專利權(quán)利要求保護(hù)范圍的風(fēng)險(xiǎn);(2)在無效宣告過程中，如果有更多的參數(shù)進(jìn)一步在從權(quán)中限定，那么即便請求人舉證證明獨(dú)權(quán)中的參數(shù)已經(jīng)被現(xiàn)有技術(shù)公開，但請求人仍需進(jìn)一步舉證證明從權(quán)中限定的參數(shù)亦被現(xiàn)有技術(shù)公開，即請求人的舉證責(zé)任大大增加。
基于上述分析，筆者建議針對使用多個(gè)參數(shù)進(jìn)行限定時(shí)，應(yīng)做好各個(gè)參數(shù)在獨(dú)權(quán)和從權(quán)中的布局安排。
在托吡司特晶型專利無效案例中，涉案專利說明書中不僅記載了目標(biāo)產(chǎn)品的粉末X射線衍射的測定結(jié)果，還記載了目標(biāo)產(chǎn)品的熱分析(DSC)測定結(jié)果，但權(quán)利要求書中僅僅限定了目標(biāo)產(chǎn)品基于X射線衍射的具有特征峰的部分衍射角。試想如果專利權(quán)人在從權(quán)中使用熱分析(DSC)進(jìn)行進(jìn)一步限定，那么無效請求人至少還需要進(jìn)一步提交證據(jù)證明其所主張的附件2實(shí)施例3的制備方法所制備得到的化學(xué)產(chǎn)品具有與涉案專利在熱分析(DSC)參數(shù)相同的參數(shù)，這無疑增加了無效請求人對涉案專利無效的難度。
最后，應(yīng)注意將使用參數(shù)限定的化學(xué)產(chǎn)品與現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行合理地劃界，并突出該化學(xué)產(chǎn)品相對于現(xiàn)有技術(shù)具有不同和/或更佳的技術(shù)效果。
在說明書中應(yīng)清楚記載具有相應(yīng)參數(shù)的化學(xué)產(chǎn)品的制備方法，且應(yīng)著重記載與現(xiàn)有技術(shù)的區(qū)別技術(shù)特征，并強(qiáng)調(diào)由于該區(qū)別技術(shù)特征使得所獲得的化學(xué)產(chǎn)品的參數(shù)與現(xiàn)有技術(shù)不同，與此同時(shí)還應(yīng)當(dāng)詳細(xì)給出多個(gè)維度的技術(shù)效果數(shù)據(jù)。
托吡司特晶型專利無效案例中，專利權(quán)人未從多個(gè)維度(例如對雜質(zhì)水平、對溶出度、對生物利用度等的改善)進(jìn)行描述，僅僅從改善溶解度的角度給出了實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，具體如下：“對于Ⅰ型結(jié)晶、II型結(jié)晶、以及水合物在水中的溶解性，采用吸光度測定法計(jì)算出各試樣的飽和溶液濃度。將結(jié)果示于圖8.I型結(jié)晶在水中的溶解度為6.2 μg/mL，而II型結(jié)晶為4.2 μg/mL，水合物為1.9 μg/mL。由圖8.I型結(jié)晶和II型結(jié)晶的水溶性良好，特別是I型結(jié)晶的水溶性良好”(見涉案專利第[0098]和[0099]段)。在涉案專利無效進(jìn)程中，就技術(shù)效果方面，請求人主張“從溶解度的角度看，本專利的I型結(jié)晶溶解度的試驗(yàn)方法不清楚，其從數(shù)值上與其他晶型的差異也不屬于預(yù)料不到的技術(shù)效果”，專利權(quán)人對此進(jìn)行的抗辯僅僅只是“權(quán)利要求1-3保護(hù)的技術(shù)方案相對于證據(jù)1和證據(jù)2的技術(shù)效果是溶解度顯著提高，因此具有創(chuàng)造性”，試想，如果專利權(quán)人在專利申請時(shí)，考慮多個(gè)維度的技術(shù)效果，那么在無效階段，則可以提供多個(gè)維度的應(yīng)對方案，從而大大降低涉案專利被無效的風(fēng)險(xiǎn)。
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